Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (noti anche con la sigla abbreviata SSRI, dall’inglese selective serotonin reuptake inhibitors) sono una classe di psicofarmaci che rientrano nell’ambito degli antidepressivi.

Effetti a breve termine degli SSRI

Durante l’assunzione di un SSRI sono state evidenziate numerose alterazioni neuroendocrine, della struttura cerebrale, del funzionamento e nella chimica dei neuroni, alcune delle quali potrebbero essere direttamente coinvolte nella genesi delle disfunzioni sessuali.

Tra queste, si citano ad esempio:

• inibizione dell’attività dei neuroni dopaminergici, che hanno un ruolo fondamentale nel regolare le risposte emotive e nella sintesi di ormoni;
• inibizione della sintesi del GnRH (Central Gonodotropin Releasing Hormone) che svolge un ruolo centrale nei fenomeni riproduttivi;
• aumento della quantità di triptofano idrossilasi, enzima limitante la sintesi della serotonina;
• ridotta funzione dell’asse ipotalamo-ipofisi-testicolo (HPTA);
• diminuzione dell’espressione delle proteine nNOS (Neuronal Nitric Oxide Synthase), l’ossido nitrico svolge un ruolo fondamentale nell’erezione;
• interferenza nella steroidogenesi;
• desensibilizzazione dei recettori della serotonina che si è dimostrato persistere dopo la sospensione del trattamento;
• diminuzione della funzionalità e della concentrazione del trasportatore della serotonina (SERT) in maniera apparentemente simile a quella causata dall’MDMA;
• diminuzione dei livelli di testosterone;
• riduzione della conta spermatica che ha mostrato un notevole miglioramento dopo l’interruzione e ridotta qualità spermatica con DNA danneggiato dello sperma, che è reversibile con la sospensione;

Pochi studi sono stati però svolti per cercare di capire se queste alterazioni sono reversibili con la sospensione e quali sono legate alla persistenza delle disfunzioni sessuali. Altri studi hanno addirittura messo in evidenza come gli SSRI possano esercitare effetti epigenetici cioè alterazioni nell’espressione genica.

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Effetti a lungo termine

Il trattamento con Fluoxetina (Prozac) ha dimostrato causare persistente desensibilizzazione dei recettori 5HT1A della serotonina, con conseguente diminuzione di circa il 30% della secrezione di ossitocina, dopo la rimozione di SSRI nei ratti. Inoltre, il loro uso è stato dimostrato causare alterazioni nella struttura cerebrale e nella struttura dei neuroni serotoninergici, in particolare in alcune aree direttamente implicate nella risposta agli stimoli sessuali, che potrebbero essere molto lentamente reversibili. Queste modifiche di adattamento a lungo termine dei recettori 5-HT, così come più complessi cambiamenti globali, si pensa siano mediati da alterazioni dell’espressione genica che si pensa siano il risultato di una alterazione del DNA causata del rimodellamento della cromatina (in particolare la modificazione epigenetica degli istoni) e il silenziamento genico indotto dalla metilazione del DNA (a causa della maggiore espressione delle delle proteine trasportatrici di metile MeCP2 e MBD1). È stato osservato che durante l’assunzione di un SSRI/SNRI, l’induzione del suddetto metile legante le proteine è accompagnata ad una maggiore sintesi dell’mRNA del gene che codifica per l’enzima HDAC2 (uno degli enzimi preposti a deacetilare gli istoni) e ad una contemporanea diminuita acetilazione dell’istone H3 in tre aree di proiezione della serotonina: il caudato-putamen (corpo striato), la corteccia frontale e il giro dentato dell’ippocampo. Nel loro insieme sembra che questa aumentata espressione di MDB1, MeCP2, HDAC2 giochino un ruolo nella regolazione dell’acetilazione degli istoni e nella metilazione del DNA; la repressione dell’espressione genica è una risposta generalizzata al trattamento con fluoxetina.

Conseguenze sulla persona

L’espressione genica alterata e il rimodellamento della cromatina possono essere coinvolti nella – paradossale – eziologia di diverse patologie psichiatriche e la modificazione dell’espressione genica sembra avere un ruolo nell’effetto terapeutico di alcuni farmaci nel meccanismo d’azione della terapia elettroconvulsiva (ECT). Poiché i descritti cambiamenti dell’espressione genica sono complessi, e possono comportare modifiche persistenti, è stato suggerito che l’uso di SSRI può provocare una alterazione persistente dell’espressione genica cerebrale che porta a una compromissione della neurotrasmissione catecolaminergica e disturbi neuroendocrini.

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Dott. Emilio Alessio Loiacono
Medico Chirurgo
Direttore dello Staff di Medicina OnLine

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