Cosa sono gli eccipienti?

Ogni farmaco contiene due tipi di sostanze:

• uno o più principi attivi: sostanze che possiedono una certa attività biologica che determina un effetto terapeutico. In pratica il principio attivo è quello responsabile della reale azione curativa del farmaco;
• uno o più eccipienti.

Con eccipiente (in inglese “excipient”) in medicina e farmacologia si indica una sostanza che entra nella composizione di un farmaco per dargli un determinato volume, forma o sapore, ma che è diversa dal principio attivo e che quindi non determina un effetto terapeutico. In realtà questa definizione è ormai decisamente superata: inizialmente gli eccipienti venivano considerati sostanze inerti nei confronti del principio attivo e della forma farmaceutica, ma in realtà oggi si sa per certo che alcuni eccipienti possono (e spesso sono usati proprio per tale scopo) modificare il rilascio del principio attivo dalla forma farmaceutica in un modo considerato vantaggioso per il paziente e per l’efficacia del farmaco stesso, come vederemo nei prossimi paragrafi.

Quasi tutte le forme farmaceutiche esistenti, studiate per essere assunte attraverso una qualsiasi via di somministrazione (ad esempio compresse per da assumere per os o supposte da assumere per via rettale) contengono uno o – più spesso – molti eccipienti.

IMPORTANTE: Due farmaci dotati dello stesso identico principio attivo possono avere eccipienti anche molto diversi tra loro.

Pur essendo nella stragrande maggioranza dei casi sostanze del tutto innocue, gli eccipienti possono essere – per alcuni pazienti – anche pericolose, ad esempio in caso di allergia e per tale motivo, prima di assumere un farmaco, bisognerebbe sempre assicurarsi di NON essere allergici non solo al principio attivo, ma anche verso tutti gli eccipienti in esso presenti.

Etimologia e sinonimo

Il termine “eccipiente” deriva dal latino “excipiens“, participio presente del verbo “excipĕre” che significa “ricevere” o “accogliere”. In farmacologia un sinonimo di “sostanza eccipiente” potrebbe essere quello di “sostanza aggiunta”.

Eccipiente alimentare

Gli eccipienti di un farmaco non devono essere essere confusi con gli eccipienti alimentari, più correttamente chiamati “additivi”. Gli additivi alimentari sono sostanze deliberatamente aggiunte ai prodotti alimentari per svolgere determinate funzioni tecnologiche, ad esempio per colorare, dolcificare o conservare. Nell’Unione europea tutti gli additivi alimentari sono identificati da un numero preceduto dalla lettera E. Gli additivi alimentari devono sempre essere indicati tra gli ingredienti degli alimenti dove sono presenti. Le etichette dei prodotti devono riportare sia la funzione dell’additivo nell’alimento finito (ad esempio colorante, conservante) sia la sostanza specifica usata, utilizzando il riferimento al relativo numero E o alla sua denominazione (ad esempio E 415 o gomma di xantano). Gli additivi che figurano più comunemente sulle etichette alimentari sono gli antiossidanti (per prevenire il deterioramento da ossidazione), i coloranti, gli emulsionanti, gli stabilizzanti, gli agenti gelificanti, gli addensanti, i conservanti e i dolcificanti. Per approfondire, leggi anche: Additivi chimici alimentari: definizione e tabella di quelli autorizzati

A che servono gli eccipienti?

La funzione per cui gli eccipienti sono stati usati inizialmente in farmacologia è quella di facilitare la produzione e l’assunzione del medicinale a diversi livelli, non solo fungendo da veicolo del farmaco, ma anche influenzandone le caratteristiche farmaceutiche tipicamente per renderlo più facilmente assimilabile ed accettabile dal paziente. Ad esempio un eccipiente può fornire ad uno sciroppo per bambini, il sapore/colore di arancia o di fragola, in modo da rendere il farmaco più “appetibile” ai bimbi. Ad esempio nel celebre farmaco antinfiammatorio non steroideo Oki, tra gli eccipienti è presente l’aroma di menta, utile per rendere più gradevole l’assunzione del farmaco. Per aumentare l’accettabilità del farmaco da parte del paziente, sono spesso usati zuccheri come saccarosio e glucosio e dolcificanti artificiali (come saccarina, aspartame e ciclamati).

Gli eccipienti sono utili per facilitare l’assunzione di un dato farmaco: ad esempio un rivestimento esterno a base di derivati idrosolubili della cellulosa riduce la possibilità che la compressa, specie se è di grande dimensioni, si attacchi alla mucosa esofagea e non transiti nello stomaco.

Possono essere addizionate inoltre sostanze tampone, ad esempio acidificanti come l’acido citrico ed alcalinizzanti come il sodio bicarbonato; destrosio, sodio cloruro o mannitolo (presente ad esempio nell’Oki) per migliorare il pH e migliorare la tollerabilità dei farmaci utilizzati per via sistemica o per applicazione topica sulle mucose.

Gli eccipienti sono sostanze utilizzate soprattutto anche per favorire la stabilità nel tempo e la conservazione di un dato farmaco. Alcuni eccipienti vengono utilizzati dalle ditte produttrici per assicurare omogeneità alle polveri, scorrevolezza ai granuli o comprimibilità alle compresse. Ne sono esempi i lubrificanti sia idrosolubili (come il sodio laurilsolfato o il polietilenglicole 4000 o 6000) che non idrosolubili (come gli oli vegetali idrogenati), i leganti (come metilcellulosa, gelatina) che servono per migliorare la coesione e l’aggregazione delle polveri. I disgreganti comprendono il talco e l’amido di mais, mentre le maltodestrine servono per evitare la cristallizzazione di alcuni sciroppi.

I coloranti sono inclusi tra gli eccipienti e possono consentire l’identificazione del farmaco. Il gruppo dei coloranti include sostanze organiche come il beta-carotene, l’indaco carminio, la tartrazina, i flavoni, il giallo E110, sostanze inorganiche come l’ossido di ferro rosso e giallo.

Alcuni farmaci contengono come eccipienti alcune sostanze “carrier“, cioè veicoli che consentono al principio attivo di arrivare nella sede di azione. Ne sono esempi l’alcol benzilico, il glicerolo, il glicole propilenico e le basi oleose come i polietilenglicoli e l’etile oleato.

Gli eccipienti diluenti hanno la funzione di facilitare la somministrazione del farmaco mentre per controllare la cessione del principio attivo dalle formulazioni a rilascio controllato vengono utilizzati polimeri scarsamente idrosolubili o permeabili all’acqua.

Gli eccipienti propellenti (ad esempio i clorofluorocarburi) servono per disperdere le particelle di liquidi o di solidi destinati ad essere inalati, ma per i loro effetti nocivi sull’ambiente sono stati in gran parte sostituiti dagli idrofluoroalcani.

Eccipienti come amido di mais o di patate, silicato di alluminio e magnesio, sodio alginato, possono essere usati per facilitarne la disgregazione a livello intestinale di alcuni farmaci.

Eccipienti che aumentano la permeabilità all’acqua e di solubilizzanti come alchilammine, pirrolidoni, sulfossidi e terpeni possono modificare la penetrazione delle sostanze attive attraverso la pelle o migliorare l’assorbimento per via orale. Il fosfato e l’idrossido di alluminio vengono utilizzati come adiuvanti nei vaccini per aumentare la capacità dell’antigene di stimolare il sistema immunitario.

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Elenco di eccipienti comunemente usati

Gli eccipienti più comuni usati per diluire le polveri di principio attivo sono i seguenti

• lattosio
• glucosio
• saccarosio
• mannite
• caolino
• talco
  • talco-mento-canforato (1% di mentolo, 1% di canfora e 98% di talco)
  • talco-mento-salicilico (1% di mentolo, 1% di acido salicilico e 98% di talco)
• bentonite
• biossido di titanio
• maddaleone (preparato officinale pastoso di forma cilindrica, che veniva utilizzato prima dello sviluppo dell’industria farmaceutica)

Classificazione

Gli eccipienti sono spesso suddivisi in base al ruolo che svolgono nella preparazione della forma farmaceutica finita:

• diluenti, sostanze che vengono aggiunte quando la massa del principio attivo non è sufficiente per la preparazione del farmaco;
• assorbenti, materiali aggiunti alle preparazioni allo scopo di assorbire l’umidità prevenendo il deterioramento del principio attivo;
• adsorbenti, sostanze in grado di trattenere notevoli quantità di liquidi, destinati ad essere inseriti in formulazioni solide (per esempio compresse);
• lubrificanti, ulteriormente suddivisi in:
  • lubrificanti veri e propri, quelli che impediscono alle polveri di aderire a parti meccaniche durante il processo produttivo,
  • antiaderenti,
  • glidanti, quelli che migliorano le proprietà di flusso delle polveri;
• leganti, sostanze che aumentano la coesione delle polveri;
• disgreganti, materiali che facilitano la disgregazione delle forme farmaceutiche solide, aumentando la superficie di contatto con i liquidi biologici;
• tensioattivi, aggiunti sia a preparazioni solide in cui aumentano la bagnabilità del prodotto e quindi la sua disgregazione, sia a forme farmaceutiche liquide, che vengono stabilizzate;
• coloranti, usati per migliorare la presentazione di alcune forme farmaceutiche (capsule), per riconoscere i prodotti durante il processo di produzione o, ancora, per classificarli in base alla categoria terapeutica di appartenenza (spesso il colore viene scelto per esigenze di marketing);
• edulcoranti – aromatizzanti, aggiunti per migliorare le caratteristiche organolettiche dei prodotti, soprattutto quelli solidi e aumentare la compliance;
• antiossidanti – antimicrobici, aggiunti per aumentare il periodo di conservazione del prodotto;
• polimeri per modificare il tempo o il sito di rilascio del principio attivo (preparazioni a rilascio prolungato o gastro-resistenti).

Rischi relativi alla presenza di eccipienti

Reazioni allergiche e anafilassi

Fra gli eccipienti che possono causare reazioni allergiche vi sono i conservanti utilizzati nelle preparazioni ad uso topico (es. benzalconio cloruro, benzetonio cloruro, glicole propilenico, sorbitolo); i coloranti azo-derivati [es. tartrazina (E102)], metilidrossibenzoato (E218), propilidrossibenzoato (E216); alcool cetilico e stearilico; polisorbato 80, un solvente.  I vaccini possono causare reazioni allergiche dovute alla presenza di eccipienti come proteine delle uova, antibatterici (es. neomicina, gentamicina) e altre sostanze come la gelatina. L’olio di ricino, utilizzato come veicolo in preparazioni per somministrazione endovenosa, è stato associato alla comparsa di reazioni anafilattiche. La presenza di olio di arachidi fra gli eccipienti dovrebbe essere segnalata alle persone che soffrono di allergia alle arachidi; se l’olio di arachidi è raffinato (cioè neutralizzato, sbiancato, deodorato e privato della componente proteica) non comporta rischi neppure per i pazienti con allergia diagnosticata. Esempi di eccipienti impiegati nelle preparazioni topiche che possono indurre sensibilizzazione includono la cera d’api, i parabeni, l’isopropil palmitato, l’acido sorbico e la lanolina. L’applicazione sulla cute infiammata di creme contenenti olio di arachidi (es. emollienti come l’ossido di zinco utilizzati per eritemi da pannolino, eczemi, secchezza cutanea o condizioni infiammatorie generiche della pelle) può indurre nei bambini una sensibilizzazione nei confronti delle proteine delle arachidi. Una volta instauratasi una condizione di sensibilizzazione, il contatto successivo con altri sensibilizzanti può causare dermatiti da contatto.

Intolleranze alimentari 

Chi soffre di intolleranze alimentari può manifestare reazioni avverse anche nei confronti degli eccipienti. Ad esempio, in una persona intollerante al lattosio, l’assunzione del lattosio presente nel medicinale può causare disturbi gastrointestinali. E’ molto improbabile che quantitativi di lattosio inferiori ai 2 g al giorno provochino problemi se non nei casi di intolleranze gravi. Tuttavia, poiché il lattosio è contenuto in molte delle formulazioni utilizzate per i disturbi gastrointestinali (dispepsia, malattia infiammatoria intestinale, sindrome dell’intestino irritabile), in caso di assunzione di più farmaci si potrebbero raggiungere quantitativi capaci di causare disturbi in pazienti intolleranti. In questi pazienti, è opportuno ricorrere a formulazioni prive di lattosio.

Interazioni farmacologiche

Eccipienti che accelerano il transito attraverso l’intestino tenue (ad es. polietilenglicole, pirofosfato acido di sodio, mannitolo) riducono l’assorbimento intestinale di certi farmaci (es. ranitidina).  La biodisponibilità di un farmaco può diminuire nel caso si formino complessi scarsamente solubili e assorbibili con un eccipiente come accade, ad esempio, per le tetracicline con il calcio fosfato o per il fenobarbitale con il polietilenglicole 4000. Gli eccipienti presenti nella formulazione di tigeciclina (Tygacil), un antibatterico per somministrazione endovenosa con indicazione nelle infezioni addominali complicate, nelle infezioni della pelle e dei tessuti molli, la rendono incompatibile con amfotericina B, amfotericina B in complesso lipidico e diazepam, perciò questi farmaci con vanno somministrati contemporaneamente attraverso lo stesso deflussore a Y.

Problemi particolari nei bambini

I neonati e i bambini non sono in grado di metabolizzare o eliminare determinati componenti dei farmaci come gli adulti. Molti coloranti, ad esempio, sono stati ritenuti responsabili di sintomi di iperattività e di effetti indesiderati nei bambini; l’alcol benzilico è stato associato alla sindrome tossica fatale nei neonati pretermine e quindi i medicinali che lo contengono non devono essere utilizzati nei  neonati.
Da uno studio condotto su 38 prematuri, nati prima della 30a settimana di gestazione e con un peso alla nascita inferiore a 1.500 g, è emerso che, nel corso della loro permanenza in neonatologia, sono stati esposti a 20 eccipienti diversi. Fra questi l’etanolo (presente nella furosemide e nel ferro) e il propilenglicole (nel desametasone), sostanze associate entrambe a  neurotossicità. L’esposizione dei neonati ad etanolo è stata di circa 0,2–1,8 ml alla settimana, quantità che, se corretta per il peso, corrisponde a 1–7 unità alcoliche alla settimana. Inoltre, in tutti i neonati trattati con desametasone, il dosaggio di propilenglicole ha superato talora i 25mg/kg di peso corporeo, dosaggio stabilito come accettabile dall’OMS. Molti dei neonati hanno ricevuto anche una quantità di sorbitolo [3,5g/kg alla settimana (presente nel desametasone e nel ferro)] che, aggiustata per il peso corporeo, supera il quantitativo massimo giornaliero ammesso in un adulto.

Aspartame

L’aspartame, una fonte dell’aminoacido fenilalanina, utilizzato come dolcificante in alcune preparazioni, rappresenta un problema per le persone affette da fenilchetonuria (una condizione in cui è compromessa la capacità di metabolizzare l’aminoacido al punto che l’assunzione di fenilalanina con la dieta deve essere ridotta al minimo).

Alcol ed alcolismo

La presenza di alcool come eccipiente può creare problemi a pazienti etilisti in trattamento con disulfiram, i quali perciò devono essere avvisati.
Farmaci che contengono alcool (o gelatina di derivazione animale) possono essere inaccettabili da alcuni pazienti per motivi religiosi. Il polipropilenglicole può causare eventi avversi se non viene eliminato in modo adeguato, ad esempio in caso di insufficienza renale e può interagire con disulfiram e metronidazolo. Inoltre, alcool e polietilenglicole sono coinvolti nelle reazioni avverse da stravaso, in caso di somministrazione endovenosa o quando somministrati inavvertitamente sottocute o per iniezione intradermica. Se non trattato tempestivamente in modo appropriato questo problema può portare a necrosi tessutale.

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