Sindromi reattive pseudoallergiche: patogenesi della pseudoallergia

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Struttura di una immunoglobulina (anticorpo)

Le “sindromi reattive pseudoallergiche” o “pseudoallergie” o “PAR” (acronimo dall’inglese “Pseudo-Allergic Reactions”) costituiscono un gruppo di manifestazioni che presentano strette analogie con la sintomatologia di altre sindromi a dimostrata eziopatogenesi allergica, ma che se ne differenziano per il diverso meccanismo patogenetico, sempre extra-immunologico. Le sostanze che possono dar luogo a PAR sono virtualmente infinite, tuttavia si tratta in genere di alimenti ricchi di istamina e/o tirammina o comunque contenenti sostanze istamino-liberatrici. In genere, come avviene nelle intolleranze alimentari) si deve assumere una quantità relativamente grande di sostanza per generare i sintomi (sono sindromi dose dipendenti), al contrario delle allergie in cui basta assumere anche un quantità minima di sostanza per sviluppare i sintomi (dose indipendenza).

In questo articolo ci occuperemo in particolare dei meccanismi patogenetici delle PAR, che possono essere così distinti:

  1. liberazione diretta di mediatori dai mastociti e dai basofili;
  2. attivazione della via classica e/o alterna del complemento;
  3. sbilanciamento del sistema ciclo-ossigenasico/lipossigenasico.

Liberazione diretta di mediatori dai mastociti e dai basofili

I farmaci dotati di attività istamino-liberatrice diretta sono assai numerosi e comprendono, oltre all’acido acetilsalicilico ed agli antiflogistici non steroidei: vari farmaci contenenti gruppi basici (morfina, codeina, atropina, etc.); idralazina ed apresolina; amfetamine; curarina e derivati; antibiotici e chemioterapici (clortetraciclina e polimixina B; stilbamidina, etc.); polipeptidi (corticotropina, insulina, gammaglobuline, etc.); anestetici generali e locali; mezzi di contrasto iodati; sostanze ad alto peso molecolare; enzimi proteolitici; acido deidrocolico. Una liberazione di istamina può essere indotta anche da antistaminici di sintesi (clorfeniramina, cimetidina, ranitidina), qualora vengano iniettati rapidamente per via endovenosa.
Studi in vitro hanno dimostrato che la morfina, alcuni anestetici per via generale (ketamina e propofol) ed alcuni miorilassanti (atracurio e vecuronio) sono in grado di produrre un’attivazione diretta dei mastociti cutanei o polmonari, ma non dei basofili.
Le modalità con cui questi farmaci determinano degranulazione mastocitaria e liberazione di mediatori chimici appaiono in gran parte ancora oscure. Secondo alcuni studi, riguardanti antibiotici polipeptidici ed aminoglicosidici, tale effetto sarebbe correlabile a una modificazione dei fosfolipidi di membrana, analoga a quella indotta dai detergenti di superficie. Altre ipotesi attribuiscono questa azione alla presenza, nella
molecola di alcuni farmaci, di sequenze aminoacidiche comuni a quelle presenti nel frammento Fc delle IgE, con conseguente capacità di indurre attivazione mastocitaria.
Per le PAR provocate da alimenti, basti ricordare che molti cibi sono di per sé ricchi di istamina, come vari alimenti fermentati o conservati, i crostacei, i frutti di mare, alcuni tipi di pesce ed alcuni vegetali, mentre altri contengono sostanze istamino-liberatrici (ad esempio, la tiramina è contenuta in rilevanti quantità nei formaggi fermentati, nel cioccolato, nel vino e nel fegato di volatili, mentre nell’albume d’uovo sono presenti composti ad elevato peso molecolare).
Anche nelle PAR da esercizio fisico, spesso correlate all’assunzione di determinati cibi, si ritiene che l’attivazione mastocitaria e la conseguente liberazione di mediatori vengano indotte in maniera aspecifica da alimenti contenenti sostanze istamino-liberatrici, il cui assorbimento viene certamente accelerato dalla successiva attività fisica. Nelle fasi acute di molte forme di PAR, d’altro canto, è stato dimostrato un aumento dell’istaminemia o dei livelli di triptasi mastocitaria nel siero rispetto ai valo-
ri basali.
Deve essere sottolineato, comunque, che una liberazione diretta di mediatori chimici, quasi sempre dose-dipendente, si verifica soprattutto in soggetti con instabilità mastocitaria, in cui stimoli diversi possono facilmente produrre degranulazione dei mastociti, con conseguente rilascio di mediatori; in altri casi, invece, si può ritenere che esista una più spiccata sensibilità individuale dei recettori per l’istamina o per altri
mediatori.

Attivazione della via classica e/o alterna del complemento

L’attivazione della via classica e/o alterna del complemento, con formazione di anafilotossine (C3a, C4a, CSa) è in grado di provocare degranulazione mastocitaria. Un’attivazione della via classica può essere determinata dall’interazione con IgG-IgM ovvero dalla formazione di complessi macromolecolari, mentre l’attivazione della via alterna viene indotta dall’interazione diretta con C3.
In particolare, le PAR conseguenti ad infusione di mezzi di contrasto iodati, di plasma-expander o di anestetici appaiono attualmente dovute a questo meccanismo patogenetico, come dimostrato dalla diminuzione del CH5O, del C3, della properdina e del fattore B, nonché dalla presenza in circolo di prodotti di scissione del complemento.
Un’attivazione complementare può essere indotta anche da numerosi altri farmaci, come – ad esempio – l’acido acetilsalicilico, gli antiflogistici non steroidei ed il metisoprinolo. È dimostrato che l’assunzione di 1 g di ASA determina una rapida attivazione del complemento, attraverso la via classica, in tutti i soggetti, anche in quelli ASA-tolleranti, con ritorno ai valori basali entro 30′ circa. Inoltre, il complemento può essere attivato da sostanze biologiche, come veleni o secreti animali o liquido idatideo, o da sostanze chimiche diverse, come quelle usate nei filtri delle membrane di emodialisi e di emofiltrazione o come i sostituti sintetici delle emazie (perfluorocarbone).
Anche sostanze inalate (tabacco, polveri vegetali, polveri minerali) posso-no determinare un’ attivazione complementare. Va ricordato, tra l’altro, che, accanto ad un’attivazione diretta del sistema complementare, può verificarsi un’attivazione dei sistemi enzimatici
plasmatici (della coagulazione, della fibrinolisi, delle chinine) strettamente correlati, tramite il fattore Hageman, al sistema del complemento.

Sbilanciamento del sistema ciclo-ossigenasico/lipossigenasico

Esempio paradigmatico di PAR prodotta con questo meccanismo è l’asma da aspirina (asma da analgesici).

Conclusioni

Si può ritenere, in conclusione, che meccanismi patogenetici multipli possano intervenire nelle PAR, le quali rappresentano verosimilmente la conseguenza di una sommazione variabile dei meccanismi sopra descritti e, probabilmente, di altri ancora non precisati, ma forse non meno importanti. Ad esempio, nelle sindromi re attive da mezzi di contrasto io dati o da plasma-expander l’attivazione complementare appare il meccanismo fondamentale, ma non sembra potersi escludere la liberazione diretta di mediatori mastocitari; quest’ultima appare ipotizzabile anche nelle sindromi reattive da analgesici, soprattutto nel sottotipo caratterizzato dalla sindrome orticaria/angioedema, ma pure nell’asma da analgesici (in cui si riscontra, ad esempio, un aumento dei livelli sierici di triptasi e di altri mediatori); gli stessi analgesici, peraltro, possono in alcuni casi indurre un’attivazione complementare diretta.

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