Sindrome di Von Hippel-Lindau: cause, trasmissione, sintomi, diagnosi, cure

MEDICINA ONLINE ALLELI CROMOSOMI GENI GENETICA LABORATORIO EREDITARIA AUTOSOMICA DOMINANTE RECESSIVA TRASMISSIONE CANCRO MUTAZIONE MALATTIA DOWN Con il termine “facomatosi” (in inglese “phakomatoses”) o con “ectodermosi congenite”, in medicina si identifica un gruppo di malattie ereditarie che interessano la cute e altri organi, tra cui il cervello. In tale gruppo possiamo includere varie patologie, tra cui:

neurofibromatosi;
sclerosi tuberosa;
angiomatosi retino-cerebellare (malattia di Von Hippel-Lindau);
angiomatosi cutanea associata ad anomalie del SNC (angiomatosi meningofacciale con calcificazione cerebrale o sindrome di Sturge-Weber);
incontinentia pigmenti;
sindrome di Bonnet – Dechaume – Blanc (sindrome di Wyburn-Mason);
atassia-teleangectasia (sindrome di Louis-Bar).

La neurotibromatosi e la sclerosi tuberosa, due facomatosi tra le più diffuse, sono caratterizzate dalla presenza, nel sistema nervoso centrale (SNC), di formazioni benigne similtumorali (amartomi) che hanno la potenzialità di subire una trasformazione neoplastica.

In questo articolo ci occuperemo della sindrome di Von Hippel-Lindau.

Sindrome di Von Hippel-Lindau

La sindrome di Von Hippel-Lindau (VHL) è una sindrome a carattere ereditario autosomico dominante molto rara, caratterizzata dall’associazione di diverse forme di neoplasia, fra cui angiomi e altre forme di neoplasia del rene e feocromocitomi. Il nome della sindrome è dovuto a coloro che per primi la descrissero: l’oftalmologo tedesco Eugen von Hippel e il patologo svedese Arvid Lindau.

Sinonimi

La sindrome di Von Hippel-Lindau viene anche chiamata:

angiomatosi retino-cerebellare;
malattia di Von Hippel-Lindau;
angiomatosi cerebello-retinica familiare;
angiomatosi cerebelloretinica familiare;
malattia di Hippel-Lindau;
malattia di Lindau.

Epidemiologia

La prevalenza è di 1/53.000 casi; l’incidenza annuale è 1/36.000. I due sessi sono interessati in eguale misura. L’età media alla diagnosi è 26 anni, ma può manifestarsi a qualunque età.

Cause

La causa di questa malattia è una mutazione – trasmessa dai genitori ai figli – di un gene localizzato sul braccio corto del terzo cromosoma, mappato in 3p25-26, il quale codifica per la proteina VHL. Quest’ultima normalmente collabora con le elonghine B e C per legarsi ai fattori di trascrizione HIF (Hypoxia Induced Factor) idrossilati dalla presenza di ossigeno, ne provoca l’ubiquitinizzazione e la distruzione tramite il proteasoma. Il complesso coi geni HIF è responsabile delle risposte cellulari all’ipossia, fra cui lo sviluppo di neoangiogenesi e l’induzione della proliferazione cellulare; quindi VHL si comporta come un oncosoppressore e sono facilmente deducibili le conseguenze cliniche della sua mancanza. Il prodotto genico può essere totalmente assente (delezioni o mutazioni frameshift) con espressione anomala di codoni di STOP) oppure inattivo, portando a quadri clinici differenti, inoltre blocca il VEGF.

Trasmissione

La sindrome di Von Hippel-Lindau viene trasmessa con modalità autosomico dominante. Una malattia è detta a trasmissione autosomica dominante quando basta una singola copia dell’allele difettoso per far sì che la malattia si esprima, a prescindere dal sesso (basta un solo genitore malato). Il figlio di un individuo affetto ha la probabilità del 50% di essere affetto, cioè 1 figlio su 2 è malato e può trasmettere a sua volta la malattia alla metà dei suoi figli. In questo caso non può esistere un “portatore sano” (cosa che invece si può verificare nella trasmissione autosomica recessiva): chi possiede l’allele alterato, ha la patologia, mentre chi non lo possiede è sano. Di conseguenza da due genitori sani nascono il 100% di figli sani, mentre se entrambi i genitori sono malati allora si avranno il 100% di figli malati.

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Sintomi e segni

Il segno più comune sono gli emangioblastomi della retina (multipli e bilaterali in circa il 50% dei casi). Di solito sono asintomatici, ma possono causare distacco della retina, edema della macula, glaucoma e perdita della vista. Gli emangioblastomi del sistema nervoso centrale (SNC) sono presenti in circa il 40% dei casi e nel complesso nel 60-70% dei pazienti. Si localizzano spesso nel cervelletto, ma possono interessare anche il tronco encefalico e il midollo spinale. Sono benigni, ma possono essere sintomatici, a causa della compressione del tessuto nervoso adiacente. Nel cervelletto, si associano spesso ad aumento della pressione intracranica, cefalee, vomito, atassia del tronco e degli arti. Sono molto comuni le cisti renali multiple e la mortalità da RCC è molto elevata (70% dei casi). Alcuni pazienti sono affetti da feocromocitomi, che possono essere asintomatici, ma causare ipertensione. Sono inoltre presenti cisti e cistoadenomi epididimali e cisti pancreatiche multiple (nella maggior parte dei pazienti) e, in un limitato gruppo di casi (circa il 10%), tumori del sacco endolinfatico (ELST). Sono rari i paragangliomi della testa e del collo (0,5%). L’età media alla diagnosi dei tumori nella VHL è molto più giovane rispetto a quella descritta negli stessi tumori sporadici. È presente marcata variabilità intrafamiliare.

Clissificazione

A seconda del genotipo del soggetto sono rinvenibili quadri clinici differenti; in particolare la malattia è suddivisibile in 2 tipi. Il tipo 1 con assenza di feocromocitoma e il tipo 2 che invece lo manifesta. Nel primo caso la proteina spesso è mutata, ma presente; nel secondo caso invece è deleta. Inoltre il tipo 2 è diviso ulteriormente in 3 sottotipi: A, B e C (il primo con tumore a cellule renali, il secondo con anche emangioblastoma e il terzo con solo feocromocitoma). Sono anche riscontrati tumori endocrini (specie pancreatici), cisti renali (dovute all’edema da neoangiogenesi) e altre manifestazioni neoplastiche.

Diagnosi

La diagnosi è posta in presenza di un singolo tumore caratteristico (emangioblastoma della retina o del SNC, oppure RCC) e di una storia familiare positiva per la VHL. In assenza di una storia familiare (circa il 20% dei casi insorge de novo), è suggestiva la presenza di tumori multipli (due emagioblastomi o un emangioblastoma e un RCC). L’emocromo completo, la misurazione dei metaboliti delle catecolamine urinarie, l’esame delle urine e la citologia urinaria possono rivelare rispettivamente policitemia, presenza di feocromocitoma, anomalie urinarie e RCC. Gli studi di imaging sono utili per identificare i tumori renali, del SNC, del sacco endolinfatico, il feocromocitoma, le cisti renali e pancreatiche. La diagnosi differenziale si pongono con la neoplasia endocrina multipla, la neurofibromatosi, la malattia renale policistica, la sclerosi tuberosa, la sindrome di Birt-Hogg-Dubé e il feocromocitoma-paraganglioma ereditario, legati a mutazioni delle subunità della succinato deidrogenasi (SDHB, SDHC e SDHD). La diagnosi prenatale è possibile con l’analisi molecolare sugli amniociti o sui villi coriali, se la mutazione patogenetica è già nota in un familiare. Deve essere offerta la consulenza genetica.

Terapia

Si procede a intervento chirurgico, che viene effettuato se sono presenti lesioni spinali sintomatiche, lesioni cerebrali sintomatiche o in rapida evoluzione, neoplasie solide renali > 3 cm e/o neoplasie solide pancreatiche > 3 cm.

Prognosi

La prognosi dipende dalla presenza dei tumori multipli. Il RCC è la prima causa di morte, seguita dagli emangioblastomi del SNC. L’attesa media di vita è di 50 anni. Il monitoraggio regolare e la diagnosi e presa in carico precoci dei tumori riducono la morbilità e la mortalità.