Neurochimica del sonno: serotonina, GABA, peptidi, interleuchina 1

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MEDICINA ONLINE NUCLEI DELLA BASE GANGLI CERVELLO SUBSTANTIA NIGRA COMPATTA RETICOLATA SOSTANZA NERA NUCLEO SUBTALAMICOSerotonina

Alcuni studi, basati sulle misurazioni voltmetriche del 5-idrossiindolo, sembrano suggerire che la serotonina possa essere rilasciata durante il ciclo sonno-veglia secondo due diverse modalità: tramite le terminazioni assonali di tali neuroni durante lo stato di veglia e tramite i loro dendriti o i loro corpi cellulari durante il sonno. Il rilascio assonale della serotonina potrebbe partecipare alla preparazione del sonno stimolando la sintesi di fattori ipnogeni in strutture bersaglio come l’ipotalamo basale cui proiettano i neuroni serotoninergici. Il rilascio assonale della serotonina potrebbe partecipare alla preparazione del sonno stimolando la sintesi di fattori ipnogeni in strutture bersaglio come l’ipotalamo basale cui proiettano i neuroni serotoninergici. Il rilascio somatodendritico di serotonina potrebbe essere primariamente responsabile, attraverso un processo autoinibitorio, del decremento fino alla abolizione dell’attività neuronale unitaria serotoninergica così come della riduzione del rilascio assonale di serotonina, fenomeni costantemente osservabili durante il sonno. Infine i fattori ipnogeni potrebbero iniziare e mantenere il sonno influenzando i meccanismi gating dei nuclei del rafe, sia attraverso il rilascio somatodendritico di serotonina e la conseguente auto inibizione dei neuroni serotoninergici, sia agendo su un altro ipotetico meccanismo permissivo del sonno e non serotoninergico, localizzato sempre nei nuclei del rafe (Cespuglio e coll.).
Neuroni inducenti il sonno sono inoltre concentrati nella porzione più bassa della formazione reticolare del tronco encefalico, nel nucleo del tratto solitario e nell’ipotalamo rostrale, nell’area preottica e nel prosencefalo basale, sovrapponendosi estesamente ai sistemi regolatori autonomici, in particolare parasimpatici (Jones, 1989). I neuroni con adenosina localizzati nell’ ipotalamo e proiettanti alla corteccia possono essere importanti nella modulazione dell’attività del prosencefalo.

GABA (acido γ-amminobutirrico)

L’attività dei neuroni GABAergici corticali è critica per l’attività ad onde lente, ma forse lo è anche quella dei neuroni GABAergici a lunghe proiezioni recentemente identificati nel prosencefalo basale, dove appaiono frammisti ai neuroni colinergici a proiezione corticale con funzione attivante. Inoltre un importante contingente di neuroni GABAergici del prosencefalo basale proietta caudalmente all’ipotalamo posterolaterale. Questi neuroni potrebbero giocare un ruolo importante nell’iniziare e mantenere il sonno a onde lente, opponendosi all’azione dei neuroni colinergici a proiezione corticale localizzati nel prosencefalo basale o estinguendo l’attività delle cellule a proiezione
corticale localizzate nell’ipotalamo posteriore.

Peptidi

Molteplici neuroni neuropeptidergici sono localizzati nel tronco cerebrale e nelle regioni prosencefaliche basali ipotalamiche e possono, tramite rilascio in altri neuroni o nel liquido cefalorachidiano, alterare l’attività e la trasmissione lungo il mesencefalo.
Restano da identificare le sostanze del liquido cefalorachidiano che promuovono il sonno; comunque si è dimostrato che diversi peptidi noti fra cui gli oppiacei, l’a-MSH e la somatostatina, hanno proprietà ipnoinducenti (Mancia e Smirne, 1985a).

Fattori umorali

Esiste infine l’ampio e controverso capitolo dei fattori umorali. Recenti indagini hanno condotto all’isolamento dei seguenti fattori:

a) fattori prodotti dalla privazione di sonno:

  • fattore S (isolato oltre che da preparati cerebrali animali, anche dall’urina umana), glicopeptide capace di aumentare il sonno a onde lente, se iniettato nel coniglio;
  • sostanza promotrice di sonno;
  • fattori isolati da uomini privati di sonno, di natura peptidica, capaci di indurre un aumento del sonno totale e di quello lento, se infusi nei ventricoli di animali;
  • fattore del sonno REM, molto discutibile;

b) fattori prodotti durante il sonno:

  • peptide inducente sonno sincrono (delta sleep inducing peptide, DSIP), nonapeptide studiato recentemente anche negli uomini, sia normali sia insonni, e la cui specificità non è ancora nota;
  • perfusato della formazione reticolare mesencefalica isolato da gatti donatori in sonno e capace di aumentare il sonno sincrono negli animali riceventi;

c) neuropeptidi:

  • polipeptidi intestinali vasoattivi (vasoactive intestinal peptides, VIP), localizzati in molte aree cerebrali importanti nel meccanismo sonno-veglia come i nuclei del rafe e il locus coeruleus e presenti all’interno di neuroni colinergici implicati nel controllo del sonno REM;
  • l’argininvasotocina (AVD) localizzata nella ghiandola pineale e capace di aumentare il sonno REM nell’uomo.

È stato ipotizzato che tutti i fattori endogeni esaminati finora possano partecipare alla genesi e al mantenimento del sonno tramite un controllo dei neurotrasmettitori specifici. Esiste poi un recentissimo filone di studi sul rapporto tra interleuchine e sonno.

Interleuchina 1

L’interleuchina 1 (IL-1) appartiene a un gruppo di citochine che posseggono attività biologiche simili. Distinguiamo una IL-1alfa e IL-1beta, identificate in varie specie. Generalmente l‘IL-1beta è la forma prevalente sia nei fluidi tissutali sia nel plasma. In colture cellulari e nei tessuti, le distribuzioni di IL-1beta e RNAm di IL-1alfa sono spesso simili. Nonostante soltanto lontane analogie siano state trovate tra le sequenze aminoacidiche delle due forme di IL-1, entrambe si legano agli stessi recettori. L’affinità recettoriale della IL-1alfa può essere minore di quella di IL-1beta; comunque questa può anche variare nei tessuti. Il recettore comune può spiegare le somiglianze nell’ambito delle attività biologiche delle due forme di IL-1. In molte analisi, l’IL-1alfa e l’IL-1beta sono di uguale potenza, o l’IL-1alfa è soltanto lievemente meno potente dell’IL-1beta. L’aumento di sonno elicitato dall’IL-1 è considerato come uno dei sintomi sistemici nel complesso definito «risposta in fase acuta», che avviene dopo infezioni o insulti tissutali. L’inoculazione di batteri Gram- o Gram+ induce un sonno NREM aumentato simile a quello trovato dopo somministrazione di IL-1. L’effetto è attribuito, in parte, a sostanze rilasciate dalla parete cellulare batterica, ad esempio il muramyl peptide e le endotossine. Sia il muramyl peptide che l’endotossina stimolano la secrezione di IL-1 e si
ritiene che l’IL-1 possa mediare gli effetti ipnogeno e pirogeno di queste sostanze. Sembra comunque che le forme di IL-1 prodotta varino con gli stimoli. Lo Staphylococcus epidermitidis ucciso col calore, induce più IL-1beta che IL-1alfa, mentre l’endotossina elicita la produzione più di IL-Ialfa che di IL-Ibeta. Poiché entrambe le forme di IL-1 sono ipnogene, è possibile che gli aumenti nel sonno NREM dopo muramyl peptide (infezione da Gram +) e dopo endotossine (Gram-) siano mediati essenzialmente attraverso IL-1beta e IL-1alfa rispettivamente. L’importanza della stimolazione della produzione di PGE2 per gli effetti sul sonno non è chiara. Aumenti in sonno NREM e febbre in risposta all’IL-1 possono essere separati mediante somministrazione di antipiretici; perciò è improbabile che i meccanismi della
febbre siano coinvolti nella formazione del sonno. Infine, invece di aumentare il sonno, la somministrazione di PGE2 sembra aumentare la veglia, sebbene nel ratto una capacità promuovente il sonno sia stata attribuita alla PGD2. In vitro, l’IL-1 stimola la produzione di PGD2 da astrociti. È chiaro che sia l’IL-1alfa sia l’IL-1beta e un frammento di IL-1beta (208-240) hanno la capacità di aumentare il sonno NREM (Obal e coll.).

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