Farmaco-resistenza e antibiotico-resistenza: meccanismi di resistenza ad antibiotici β-lattamici e vancomicina

DOTT. EMILIO ALESSIO LOIACONO MEDICO CHIRURGO MEDICINA ONLINE FARMACI FARMACIA FARMACISTA BUGIARDINO BLISTER COMPRESSE CAPSULE PILLOLE FARMACOLOGIA ANTIBIOTICI ANSIOLITICI DROGHE DRUGS TERAPIA CHIMICA EFFETTI COLLATERALICon l’espressione “resistenza ai farmaci” o “farmaco-resistenza” (in inglese “drug resistance“) in medicina e farmacologia si intende la riduzione dell’efficacia di un farmaco nel trattamento di una patologia o nella cura dei sintomi e/o segni del paziente. In parole semplici: una malattia che prima veniva curata con un dato farmaco, ora diviene resistente all’azione di quel dato farmaco quindi quest’ultimo non è più in grado di curare la malattia, di conseguenza si rende necessario – ove possibile – l’uso di un farmaco diverso a cui la patologia non è resistente. Quando la resistenza si verifica verso più farmaci, si parla di “farmaco-resistenza multipla” o “multiresistenza” (in inglese “multiple drug resistance” da cui l’acronimo “MDR“, o “multidrug resistance” o “multiresistance“).

La farmaco-resistenza si verifica tanto più velocemente quando il farmaco a cui si sta instaurando resistenza viene usato a sproposito (cioè quando non dovrebbe essere usato) e/o usato in modo inadeguato come quantità di posologia somministrata (cioè il farmaco viene usato in quantità eccessiva) e/o come durata del trattamento (cioè il farmaco viene usato troppo a lungo). I farmaci più frequentemente interessati dal fenomeno della farmaco-resistenza sono quelli con maggiore emivita, cioè quelli che vengano eliminati più lentamente dall’organismo e che quindi rimangono in circolo più a lungo.

Con l’espressione “resistenza agli antibiotici” o “antibiotico-resistenza” si intende un tipo particolare di farmaco-resistenza in cui un batterio possiede o acquisisce la capacità di resistere all’azione di uno o più farmaci antibiotici e quindi di sopravvivere e moltiplicarsi anche in loro presenza. Quando la resistenza si verifica verso più antibiotici, si parla di “antibiotico-resistenza multipla” o “multiresistenza agli antibiotici” o “resistenza antibiotica multipla“.

Alcuni batteri sono intrinsecamente resistenti a certe classi di agenti antibatterici (per esempio i batteri anaerobi obbligati sono resistenti agli aminoglicosidi ed i batteri Gram-negativi resistono all’azione della vancomicina). Oltre all’innata capacità di resistenza, tuttavia, anche batteri che sono normalmente suscettibili a certi agenti antibatterici possono acquisire resistenza a quegli agenti, in determinate situazioni. In questo caso si parla di “resistenza acquisita” e ciò rappresenta una delle principali limitazioni ad un’efficace chemioterapia antibatterica: negli ultimi anni la resistenza acquisita agli antibiotici è diventata sempre più un problema sanitario a livello mondiale, dal momento che vari farmaci prima estremamente efficaci nel debellare alcune infezioni, sono diventati poco efficaci o addirittura inutili visto che i loro bersagli sono diventati resistenti alla loro azione.

La resistenza si può sviluppare per mutazione genetica o per acquisizione di nuovi geni. In genere questi nuovi geni che mediano la resistenza si diffondono da cellula a cellula attraverso il passaggio di elementi genetici mobili come plasmidi, trasposoni e batteriofagi. Le popolazioni batteriche resistenti prosperano in caso di elevato uso di antimicrobici, in quanto godono di un vantaggio selettivo rispetto alle popolazioni suscettibili: in parola povere il batterio resistente al farmaco persiste e si replica, mentre il batterio suscettibile viene eliminato.

I principali meccanismi utilizzati dai batteri per resistere all’azione degli antimicrobici sono:

  • inattivazione del composto
  • alterazione o sovrapproduzione del bersaglio antibatterico attraverso la mutazione del gene della proteina bersaglio
  • acquisizione di un nuovo gene che codifica per un bersaglio resistente all’azione dei farmaci
  • ridotta permeabilità dell’envelope della cellula all’agente
  • trasporto attivo del composto dallo spazio periplasmatico o dall’interno della cellula.

Specifici meccanismi della resistenza batterica agli antibiotici β-lattamici ed alla vancomicina sono descritti qui di seguito.

β – LATTAMICI

I batteri sviluppano resistenza ai β-lattamici con vari meccanismi. Il più comune è la distruzione del farmaco da parte di β-lattamasi. Le β-lattamasi dei batteri Gram-negativi sono localizzate nel periplasma, tra la membrana più interna ed esterna; i batteri Gram-positivi liberano le loro
β-lattamasi nello spazio circostante. Questi enzimi hanno un’affinità maggiore per il farmaco di quanta non ne abbia quest’ultimo per il suo bersaglio. Il legame comporta l’idrolisi dell’anello β-lattamico. Geni che codificano per β-lattamasi sono stati identificati sia in sede cromosomica che extracromosomica e sia nei batteri Gram-positivi che in quelli Gram-negativi; questi geni si trovano spesso in elementi genetici mobili. Molti antibiotici β-lattamici di nuova generazione, come il ceftriaxone e il ceftazidime, sono stabili in presenza delle β-lattamasi codificate dai plasmidi e sono attivi anche contro batteri resistenti ad antibiotici β-lattamici di vecchia generazione, tuttavia alcune β-lattamasi acquisite da batteri Gram-negativi (come Klebsiella pneumoniae ed Escherichia coli) e presenti su elementi genetici mobili o come elementi genetici fissi a livello dei cromosomi di altre specie di batteri Gram-negativi (come Enterobacter spp.) possiedono un’ampia specificità di substrato, potendo idrolizzare virtualmente ogni penicillina o cefalosporina. Per superare la resistenza mediata dalle β-lattamasi è stata attuata una strategia che consiste nel somministrare l’agente β-lattamico in associazione con un inibitore enzimatico che si lega avidamente all’enzima inattivante prevenendo il suo attacco all’antibiotico. Sfortunatamente questi inibitori (per esempio acido clavulanico, sulbactam, tazobactam) non legano tutte le β-lattamasi cromosomiche (per esempio le β-lattamasi cromosomiche delle Enterobacteriaceae) e quindi non si ha la certezza che possano sempre prevenire l’inattivazione di un antibiotico β-lattalllico. Non sono disponibili allo stato attuale antibiotici β-lattamici o inibitoriche possano resistere a tutte le β-lattamasi
che sono state identificate.
Un secondo meccanismo di resistenza batterica ai β-lattamici è un’alterazione delle strutture bersaglio delle PBP, in modo tale che esse abbiano un’affinità marcatamente ridotta per il farmaco. Anche se questa alterazione può avvenire per mutazione di un gene già esistente, è molto più importante l’acquisizione di nuovi geni PBP (come nella resistenza alla meticillina degli stafilococchi) o di nuovi segmenti di geni PBP (come nella resistenza alla penicillina di streptococchi, gonococchi e meningococchi). Un altro meccanismo di resistenza è dato, infine, nei batteri Gram-negativi, da una ridotta permeabilità della membrana esterna associata a un rapido efflusso dell’antibiotico dallo spazio periplasmatico verso la parte più esterna della cellula. Mutazioni di geni che codificano per le proteine della membrana esterna dei canali proteici, chiamate porine, riducono l’ingresso dei β-lattamici all’interno delle cellule, mentre altre proteine formano dei canali che pompano attivamente i β-lattamici fuori della cellula. La resistenza delle Enterobacteriaceae ad alcune cefalosporine e la resistenza di Pseudomonas spp. alle cefalosporine e alla piperacillina sono il migliore esempio di questo meccanismo.

VANCOMICINA

Una resistenza clinicamente importante alla vancomicina fu descritta per la prima volta in Francia, nel 1988, negli enterococchi. Gli enterococchi resistenti alla vancomicina si sono successivamente diffusi in tutto il mondo. I geni che codificano per la resistenza sono veicolati da plasmidi che possono passare da cellula a cellula o da trasposoni che possono passare dai plasmidi ai cromosomi. La resistenza è mediata da enzimi che sostituiscono D-lattato con D-alanina sul ramo peptidico del peptidoglicano,
venendo così a mancare un appropriato bersaglio per il legame della vancomicina. Questa alterazione non appare comunque alterare l’integrità della parete cellula re batterica. Tale genere di resistenza acquisita alla vancomicina è rimasto confinato per 14 anni agli enterococchi – in particolare Enterococcus faecium piuttosto che il più comune patogeno E. faecalis. Tuttavia, nel 2002, negli Stati Uniti, sono stati isolati ceppi di s. aureus altamente resistenti alla vancomicina provenienti da quattro pazienti. Tutti i ceppi isolati contenevano il gene vanA, in grado di conferire la resistenza alla vancomicina negli enterococchi. Inoltre, dal 1996, in diverse parti del mondo, è stato riscontrato un numero limitato di isolati di S. aureus e Staphylococcus epidermidis che mostravano una ridotta sensibilità alla vancomicina (da 4 a 8 volte), ma un numero ben maggiore conteneva sotto popolazioni con un certo grado di resistenza alla vancomicina. Questi ceppi non hanno acquisito i geni che mediano la resistenza alla vancomicina negli enterococchi, ma sono batteri mutanti con marcato ispessimento della parete cellulare. Questi mutanti si sono apparentemente selezionati in pazienti che erano stati sottoposti a prolungata terapia con vancomicina. Il fallimento della terapia con vancomicina in alcuni pazienti con infezione da S. aureus e S. epidermidis che mostrano livelli di resistenza intermedia a questo farmaco sono da riferirsi a tale resistenza.

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Dott. Emilio Alessio Loiacono
Medico Chirurgo
Direttore dello Staff di Medicina OnLine

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