Osteogenesi imperfetta (malattia delle ossa di cristallo): cause, sintomi e cure

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Il grande pianista jazz Michel Petrucciani ha sofferto di osteogenesi imperfetta

L’osteogenesi imperfetta – anche conosciuta come “malattia delle ossa di cristallo” o “di vetro” – è una malattia genetica a trasmissione autosomica dominante per anomalie nella sintesi del collagene tipo I per mutazione dei geni Col1A1 e 2, diventata famosa anche grazie a personaggi di film celebri, come Raymond Dufayel in “Il favoloso mondo di Amélie” o dalla bambina di “Fragile – A Ghost Story” o da Elijah Price (Samuel L. Jackson) in “Unbreakable – Il predestinato”, o ancora dal celebre musicista Michel Petrucciani che vedete nella foto in alto. L’osteogenesi imperfetta crea problemi a carico dello scheletro, delle articolazioni, degli occhi, delle orecchie, della cute e dei denti. I fenotipi più gravi o letali sono la conseguenza di difetti genetici, che determinano molecole anomale di collagene che non riescono a formare la tripla elica.

Le caratteristiche cliniche sono estremamente variabili: dalla mortalità durante la gravidanza o subito dopo la nascita alla presenza di gravi deformità scheletriche, in genere associate a riduzione della mobilità e a bassa statura, a una lieve predisposizione a fratture ossee anche in assenza di traumi, in individui che per il resto possiedono un’aspettativa di vita perfettamente normale. Le persone colpite possono inoltre manifestare una condizione detta di dentinogenesi imperfetta, caratterizzata da denti di colorito bruno-grigiastro, che tendono a rompersi facilmente, e la perdita di udito durante l’età adulta. Altre complicazioni cliniche descritte nei pazienti affetti da OI sono alterazioni del sistema cardio-vascolare e dell’apparato polmonare. In base alle caratteristiche radiografiche e all’analisi genetica molecolare si distinguono diciotto tipi differenti di osteogenesi imperfetta, ma non è escluso che in futuro possano esserne identificati altri. La malattia colpisce in eguali proporzioni maschi e femmine, con incidenza di 1/20-50.000 nati vivi.

Cause

L’origine è riconducibile prevalentemente a fattori ereditari. Tuttavia, come può avvenire nelle altre malattie genetiche, l’insorgenza di una mutazione negli alleli coinvolti a partire da copie del gene non mutate nei genitori, può determinare la comparsa dell’osteogenesi imperfetta nei figli di genitori sani.

Come si trasmette l’osteogenesi imperfetta? 

Nella sua forma classica, che raggruppa oltre il 90 percento dei pazienti ad oggi identificati (tipi I-IV), l’osteogenesi imperfetta è causata da mutazioni autosomiche dominanti nel gene COL1A1 o nel gene COL1A2, codificanti rispettivamente per le catene 1 e 2 del collagene di tipo 1. Nella forma di tipo V, anch’essa caratterizzata da trasmissione dominante, il gene mutato è IFITM5. In queste forme  un genitore con la mutazione ha il 50% di probabilità di trasmettere la malattia a ciascuno dei propri figli. Nelle altre forme identificate ad oggi la trasmissione è autosomica recessiva e può colpire uno dei seguenti geni: SerpinF1, P3H1, CRTAP, PPIB, SerpinH1, FKBP10, osterix/Sp7, BMP1, TMEM38B, WNT1, CREB3L1, SPARC e MBTPS2. In queste forme  i genitori sono portatori sani e hanno il 25% di probabilità di trasmettere la malattia a ciascuno dei figli.

Clinica e classificazione

Clinicamente manifesta fragilità ossea ed è conosciuta anche come Malattia di Lobstein (tipo I), Sindrome di Vrolik (tipo II), Sindrome di van der Hoeve, Sindrome di Eddowes.

Attualmente se ne conoscono otto tipi varianti a diversa gravità; i quattro tipi storicamente noti sono:

  • Tipo I: ritardo di accrescimento nel 50%, fratture ossee; cifosi e scoliosi con iperestesibilità articolare, sclere bluastre e perdita dell’udito sia a difetto neurosensoriale che a causa di anomalie ossee dell’orecchio medio e interno. In certi casi si associa a dentinogenesi imperfetta.
  • Tipo II: è costantemente fatale durante la vita intrauterina o nel periodo perinatale. Accentuatissima fragilità ossea con fratture multiple che si manifestano quando il feto è ancora in utero. Fin’ora c’è un solo caso documentato di bambino sopravvissuto al parto.
  • Tipo III: fratture alla nascita con deformazioni progressive degli arti e cifoscoliosi, sclere normali, bassa statura, dentinogenesi imperfetta comune.
  • Tipo IV: la forma clinicamente meno grave, con statura normale o poco ridotta, fragilità ossea lieve o moderata, fratture postnatali, sclere normali, udito normale, deformità variabili. In certi casi si associa a dentinogenesi imperfetta.

Come avviene la diagnosi dell’osteogenesi imperfetta? 

La diagnosi si basa sulla storia clinica e familiare, sulle caratteristiche radiografiche e sull’analisi biochimica e genetica, con ricerca di mutazioni dapprima nei geni COL1A1 o COL1A2 e poi in tutti i geni identificati ad oggi. Nei casi in cui nessuno dei geni noti risulti mutato è possibile procedere alla sequenza dell’intero DNA genomico.

Terapia

Allo stato attuale della ricerca, purtroppo non esiste una cura definitiva per la patologia, ma la terapia con bifosfonati ha dimostrato di migliorare la mobilità e la densità ossea, riducendo il dolore e l’incidenza delle fratture, anche se studi clinici hanno riportato risultati diversi in base al bifosfonato utilizzato ed alla via di somministrazione.

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