La necrolisi epidermica tossica (NET), nota anche come sindrome di Lyell, rappresenta una delle più gravi reazioni cutanee avverse a farmaci. La necrolisi epidermica tossica grave è simile alle ustioni estese. Tra una e tre settimane dopo l’inizio dell’assunzione del farmaco responsabile, i pazienti sviluppano sintomi sistemici iniziali caratterizzati da malessere generale, febbre, cefalea, tosse e infiammazione oculare con cheratocongiuntivite. In questo contesto compaiono improvvisamente macule cutanee, spesso con configurazione a bersaglio, localizzate inizialmente su viso, collo e regione superiore del tronco. Successivamente, le lesioni si estendono rapidamente ad altre aree del corpo, fondendosi in ampie bolle flaccide che si sfaldano nell’arco di uno-tre giorni. Contestualmente può verificarsi la perdita di unghie e sopracciglia, mentre anche palmi delle mani e piante dei piedi possono essere interessati. Il coinvolgimento cutaneo e delle mucose si associa frequentemente a dolore intenso, comprendente anche il disagio oculare. Altra sindrome con caratteristiche analoghe, che però è meno grave perché causa un distacco cutaneo inferiore al 10%, è la sindrome di Stevens-Johnson (SJS): entrambe rappresentano una reazione di ipersensibilità di tipo IVc, cioè una reazione cellulo-mediata tardiva, mediata dai linfociti T citotossici CD8+, responsabili dell’apoptosi dei cheratinociti tramite granzimi, perforina, Fas–FasL e granulysin, il che spiega la necrosi epidermica e il distacco cutaneo massivo tipici di entrambe le patologie.

Epidemiologia

La necrolisi epidermica tossica è una condizione molto rara, con un’incidenza stimata tra uno e due casi per milione di abitanti all’anno. Colpisce principalmente adulti, ma può manifestarsi a qualsiasi età, inclusa l’età pediatrica. La distribuzione tra i sessi non mostra differenze marcate, sebbene alcuni studi riportino una lieve prevalenza femminile.

Cause

La causa principale della necrolisi epidermica tossica è rappresentata dall’assunzione di farmaci. I più frequentemente implicati sono gli anticonvulsivanti aromatici come carbamazepina, fenitoina e lamotrigina, gli antibiotici sulfamidici, alcuni antibiotici beta-lattamici, l’allopurinolo e farmaci antinfiammatori non steroidei della classe oxicam. Anche farmaci antiretrovirali come la nevirapina sono stati associati allo sviluppo della malattia. In una minoranza di casi la TEN può insorgere a seguito di infezioni, in particolare da Mycoplasma pneumoniae. Dal punto di vista patogenetico, la necrosi epidermica è mediata da una risposta immunitaria cellulo-mediata, in cui i linfociti T citotossici e le cellule natural killer inducono apoptosi dei cheratinociti attraverso meccanismi che comprendono il rilascio di granzimi, perforina, la via Fas–FasL e l’azione del granulysin, proteina ritenuta uno dei principali mediatori del danno cellulare. È nota inoltre la predisposizione genetica legata ad alcuni alleli HLA, come HLA-B1502 nei pazienti asiatici trattati con carbamazepina e HLA-B5801 in associazione con allopurinolo.

Sintomi e segni

Il quadro clinico della necrolisi epidermica tossica esordisce generalmente con sintomi prodromici aspecifici, tra cui febbre elevata, malessere, tosse e congiuntivite, che precedono di pochi giorni la comparsa delle manifestazioni cutanee. Le lesioni iniziano come eritema diffuso o macule a bersaglio atipico che rapidamente confluiscono, evolvendo in bolle flaccide e necrosi epidermica. Il distacco della cute interessa più del trenta per cento della superficie corporea, con positività del segno di Nikolsky, ovvero la facile separazione dell’epidermide a seguito di una leggera pressione tangenziale (vedi immagine in alto in quiesto articolo). Oltre al coinvolgimento cutaneo, sono sempre presenti gravi lesioni mucose che colpiscono la cavità orale, l’apparato genitale e gli occhi, causando disfagia, dolore intenso, disuria, cheratocongiuntivite e rischio di cecità permanente. In alcuni casi può essere interessato anche l’apparato respiratorio, con danno tracheobronchiale e polmonite.

Terapia

La gestione della necrolisi epidermica tossica rappresenta una vera emergenza medica e richiede il ricovero in centri specializzati, spesso unità per grandi ustionati. Il primo e più importante intervento consiste nella sospensione immediata del farmaco sospetto. Le cure di supporto comprendono il mantenimento del bilancio idrico ed elettrolitico, la stabilizzazione emodinamica, la prevenzione delle infezioni attraverso misure di isolamento e un’adeguata nutrizione, preferibilmente enterale. La cura delle lesioni cutanee deve essere condotta in modo analogo a quella delle ustioni, con medicazioni sterili, uso di emollienti e protezione della cute esposta. L’impiego di terapie sistemiche è tuttora oggetto di dibattito. I corticosteroidi sistemici, se somministrati precocemente, possono ridurre la progressione delle lesioni, ma il loro uso prolungato aumenta il rischio di infezioni. Le immunoglobuline endovena sono state proposte come trattamento in grado di bloccare la via Fas–FasL, responsabile dell’apoptosi cheratinocitaria, ma i risultati sono contrastanti. Negli ultimi anni la ciclosporina ha mostrato dati promettenti, con una riduzione della mortalità e della durata del distacco cutaneo. Anche gli antagonisti del TNF-alfa, come infliximab ed etanercept, sono stati utilizzati in casi selezionati con risultati incoraggianti, sebbene manchino studi clinici di ampie dimensioni.

Complicanze

Le complicanze della necrolisi epidermica tossica sono numerose e contribuiscono in maniera significativa alla prognosi. Le infezioni cutanee e sistemiche rappresentano la principale causa di morte e derivano dalla perdita della barriera epidermica. Frequenti sono anche le alterazioni idroelettrolitiche, l’ipovolemia, l’ipotermia e le complicanze ematologiche come anemia e leucopenia. L’interessamento delle mucose può determinare sequele croniche, in particolare a livello oculare, con rischio di simblefaron, cheratocongiuntivite cronica, xeroftalmia e cecità. A livello respiratorio si possono sviluppare bronchioliti obliteranti e fibrosi polmonare, mentre l’apparato genitourinario può presentare stenosi uretrali e disfunzioni sessuali. Le conseguenze psicologiche e sociali, legate alla gravità dell’evento e alle sequele estetiche e funzionali, non sono meno rilevanti.

Prognosi

La prognosi della necrolisi epidermica tossica è grave e dipende dall’estensione del distacco cutaneo, dall’età del paziente e dalla presenza di comorbidità. Il punteggio SCORTEN è lo strumento più utilizzato per stimare la mortalità e si basa su parametri clinici e laboratoristici come l’età superiore ai quaranta anni, la presenza di neoplasie maligne, la frequenza cardiaca, l’entità della superficie cutanea interessata, i livelli sierici di urea, bicarbonato e glicemia.

Mortalità

La mortalità può superare il cinquanta per cento nei casi più estesi e nei pazienti fragili. Anche nei sopravvissuti la qualità di vita può essere significativamente compromessa dalle sequele croniche.

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Dott. Emilio Alessio Loiacono
Medico Chirurgo
Direttore dello Staff di Medicina OnLine