La sindrome di Stevens-Johnson (SJS) è una reazione avversa grave a farmaci, appartenente allo spettro delle necrolisi epidermiche, che include anche la necrolisi epidermica tossica (TEN). È caratterizzata da apoptosi massiva dei cheratinociti, con conseguente necrosi e distacco epidermico, associati a coinvolgimento mucoso multisistemico. Si tratta di una condizione rara ma gravata da elevata morbidità e mortalità, con importanti sequele a lungo termine. La sua rilevanza clinica risiede non soltanto nella gravità del quadro acuto, ma anche nella necessità di un riconoscimento precoce e di un trattamento tempestivo in centri specializzati. Attualmente è considerata una variante dell’eritema polimorfo, di cui costituisce la forma più grave. Altra sindrome con caratteristiche analoghe, ma molto più grave poiché il distacco cutaneo è superiore al 30%, è la sindrome di Lyell (anche detta “necrolisi epidermica tossica“, o TEN): entrambe rappresentano una reazione di ipersensibilità di tipo IVc, cioè una reazione cellulo-mediata tardiva, mediata dai linfociti T citotossici CD8+, responsabili dell’apoptosi dei cheratinociti tramite granzimi, perforina, Fas–FasL e granulysin, il che spiega la necrosi epidermica e il distacco cutaneo massivo tipici di entrambe le patologie.

Epidemiologia

L’incidenza stimata della sindrome di Stevens–Johnson è compresa tra 1 e 6 casi per milione di abitanti all’anno, con una distribuzione geografica variabile. L’età media di insorgenza è compresa tra la terza e la quinta decade di vita, sebbene possano essere colpiti anche bambini e adolescenti. Non è stata descritta una netta differenza di genere, ma alcuni studi segnalano una lieve prevalenza femminile. Nei pazienti immunocompromessi, come soggetti HIV positivi o sottoposti a trapianto, il rischio è nettamente superiore, con incidenze fino a cento volte maggiori rispetto alla popolazione generale.

Cause e farmaci più frequentemente associati

La maggioranza dei casi di SJS è attribuibile a farmaci. I più frequentemente implicati sono gli anticonvulsivanti aromatici (carbamazepina, fenitoina, lamotrigina), gli antibiotici sulfamidici e beta-lattamici, l’allopurinolo, i farmaci antinfiammatori non steroidei della classe oxicam e alcuni antiretrovirali, come nevirapina. In una quota minore di casi la sindrome è associata a infezioni, in particolare da Mycoplasma pneumoniae, o a vaccini, mentre in rari casi l’eziologia rimane idiopatica.

Eziopatogenesi

La patogenesi della SJS è complessa e multifattoriale. L’elemento scatenante più frequentemente implicato è – come visto precedentemente – l’esposizione a determinati farmaci. Sul piano immunologico, la reazione è mediata prevalentemente da linfociti T citotossici CD8+, i quali inducono apoptosi dei cheratinociti attraverso il rilascio di perforina, granzimi e la via Fas–FasL. Anche il granulysin, una proteina citotossica, è stato identificato come mediatore chiave della necrosi epidermica. Sono stati documentati numerosi fattori di suscettibilità genetica. Alcuni alleli del complesso maggiore di istocompatibilità (HLA) sono correlati a un aumentato rischio in popolazioni specifiche: per esempio, l’allele HLA-B1502 nei soggetti di origine asiatica è associato a un rischio significativamente aumentato di SJS indotta da carbamazepina. Allo stesso modo, l’allele HLA-B5801 è associato a reazioni severe in corso di trattamento con allopurinolo.

Sintomi e segni

La sindrome inizia tipicamente con una fase prodromica di sintomi aspecifici simili a un’infezione virale: febbre, malessere, tosse, artralgie, mialgie e congiuntivite. Dopo pochi giorni compaiono lesioni cutanee eritemato-maculose, spesso a morfologia a bersaglio atipico, che rapidamente evolvono in bolle e necrosi diffusa con distacco epidermico. Il segno di Nikolsky, ossia il distacco dell’epidermide a seguito di lieve pressione tangenziale, è caratteristicamente positivo. Il coinvolgimento mucoso è una costante e interessa di solito almeno due sedi: mucosa orale, mucosa genitale e congiuntiva. Ciò comporta sintomi di particolare severità come disfagia, disuria, fotofobia e dolore intenso. Nei casi più gravi, l’interessamento oculare può determinare cheratocongiuntivite cronica e cecità permanente.

Diagnosi

La diagnosi è clinica, supportata dall’anamnesi farmacologica e dall’esame obiettivo. La biopsia cutanea può essere utile per confermare la necrosi epidermica a tutto spessore e l’infiltrato linfocitario perivascolare. La valutazione dell’estensione del distacco cutaneo è essenziale per distinguere la SJS dalla TEN e per definire le strategie di trattamento.

Terapia

Il cardine della gestione terapeutica è la sospensione immediata del farmaco sospetto. La cura deve avvenire in centri specializzati, preferibilmente in unità di grandi ustionati, poiché la gestione è sovrapponibile a quella dei pazienti con ustioni estese. Le priorità includono il mantenimento del bilancio idroelettrolitico, la prevenzione delle infezioni, il controllo del dolore e un adeguato supporto nutrizionale.Numerosi approcci farmacologici sono stati sperimentati con risultati eterogenei. I corticosteroidi sistemici sono stati a lungo impiegati, ma il loro utilizzo resta controverso a causa del rischio di infezioni opportunistiche. Le immunoglobuline endovena (IVIG) hanno mostrato un potenziale beneficio grazie al blocco della via Fas–FasL, sebbene i risultati non siano univoci. L’impiego di immunosoppressori come ciclosporina e infliximab ha suscitato interesse negli ultimi anni, con alcuni studi che ne documentano l’efficacia nel ridurre la progressione delle lesioni cutanee.

Complicanze

Le complicanze a lungo termine includono sequele oculari, come cheratocongiuntivite cronica e simblefaron, stenosi delle vie respiratorie, cicatrici mucose, disfunzioni genitali e conseguenze psicologiche legate all’impatto della malattia.

Prognosi e complicanze

La prognosi varia in funzione dell’estensione del coinvolgimento cutaneo e della rapidità del trattamento. Per stimare il rischio di mortalità viene utilizzato il punteggio SCORTEN, basato su parametri clinici e laboratoristici come età, frequenza cardiaca, neoplasie concomitanti, entità del distacco cutaneo, livelli sierici di urea, bicarbonato e glicemia. La mortalità si attesta intorno al 5-10% nella SJS, mentre nella TEN (necrolisi epidermica tossica), dove il distacco cutaneo è maggiore, può superare il 30-50%.

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Dott. Emilio Alessio Loiacono
Medico Chirurgo
Direttore dello Staff di Medicina OnLine