L’ocronosi (in inglese “ochronosis”) è una sindrome causata dall’accumulo di acido omogentisico nei tessuti connettivi. Tale accumulo può essere determinato sia da cause endogene (mutazione nel gene HGD per l’enzima omogentisato 1,2-diossigenasi coinvolto nel metabolismo della fenilalanina e della tirosina) o esogene (applicazione topica di composti fenolici come l’idrochinone). L’ocronosi da cause endogene, anche chiamata “alcaptonuria”, è più frequente rispetto all’ocronosi da cause esogene. La condizione prende il nome dallo scolorimento grigio giallastro (simile all’ocra) del tessuto osservato all’esame microscopico (arterie, cartilagini, tendini, sclera e cute).  La colorazione avviene perché l’acido omogentisico, non catabolizzato, depositandosi nei tessuti, si ossida diventando “alcaptone”. Macroscopicamente i tessuti colpiti appaiono grigio-bluastri a causa di un fenomeno di diffusione della luce noto come effetto Tyndall.

Cenni storici

L’ocronosi fu descritta per la prima volta da Rudolf Virchow nel 1865.

Tipi

L’ocronosi è di due tipi:

• ocronosi endogena (“alcaptonuria”);
• ocronosi esogena.

L’ocronosi endogena, anche nota come “ocronosi primaria” od “ocronosi congenita” o “alcaptonuria“, è una malattia autosomica recessiva causata dalla mancanza dell’enzima omogentisato ossidasi.
L’ocronosi esogena, anche nota come “ocronosi secondaria” o “ocronosi acquisita“, è una dermatite evitabile che può essere causata dall’applicazione topica di composti come idrochinone o fenoli. Fu visto per la prima volta nel 1912, quando Beddard e Plumtre scoprirono che un paziente che usava il fenolo su un’ulcera alla gamba aveva questa condizione. L’ocronosi esogena indotta dall’idrochinone è stata trovata nel 1975 da Findlay, che ha osservato la condizione in pazienti che usavano creme schiarenti per la pelle contenenti il composto.

I tre stadi clinici dell’ocronosi esogena sono:

• eritema e lieve iperpigmentazione;
• iperpigmentazione e lesioni “simili al caviale”;
• lesioni papulonodulari.

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Cause

L’ocronosi endogena ha cause genetiche. E’ una malattia recessiva in cui si verifica la mutazione nel gene HGD per l’enzima omogentisato 1,2-diossigenasi coinvolto nel metabolismo della fenilalanina e della tirosina. Il difetto nella funzione dell’enzima omogentisato 1,2-diossigenasi determina un accumulo nel sangue e nelle urine dell’acido omogentisico (e della sua forma ossidata, detta “alcaptone“), che determina i sintomi e segni della malattia.
L’ocronosi esogena può essere causata dall’uso a lungo termine di alcuni prodotti “schiarenti per la pelle”, anche se l’idrochinone è presente in quantità fino al 2%. I prodotti per schiarire la pelle sono ancora diffusi e popolari in molte parti del mondo, tra cui l’Italia: ciò può essere dovuto a motivi estetici o di rango sociale, in aree in cui un tono della pelle più chiaro è considerato un segno di ricchezza, giovinezza e/o bellezza. Inoltre, le creme schiarenti per la pelle contenenti composti come l’idrochinone sono comunemente usate per aiutare con i disturbi dell’iperpigmentazione come il melasma. L’idrochinone è il composto più frequentemente utilizzato nei prodotti sbiancanti per la pelle. A causa delle preoccupazioni sui suoi effetti collaterali, è stato quasi bandito dalla FDA nel 2006, poiché esistevano problemi medici di cancerogenicità e segnalazioni di sfigurante ocronosi. Nell’Unione Europea l’idrochinone è stato vietato nelle creme cosmetiche dal 2000. L’uso a lungo termine di creme contenenti questo composto può portare a lesioni ocronotiche esogene. La durata dell’uso è direttamente proporzionale al rischio di sviluppare la condizione, con la maggior parte dei casi che si verificano dopo anni di utilizzo. Ogni anno vengono venduti circa 10-15 milioni di prodotti schiarenti per la pelle, con il Giappone come principale acquirente.

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Fisiopatologia

A prescindere dal fatto che sia dovuto a cause esogene od endogene, l’ocronosi si verifica a causa della deposizione di fenoli (come l’acido omogentisico e l’idrochinone) come placche nella matrice della cartilagine. I pigmenti possono anche essere incorporati nelle fibre di collagene ed elastina. Nella pelle, il pigmento altera la struttura delle fibre, provocando ingrossamento e arricciamento. I pigmenti incorporati formano anche legami incrociati con deposizioni di pigmenti nelle fibre adiacenti, stabilizzando e riducendo il ritorno elastico delle fibre. Ciò si traduce in un indurimento delle strutture elastiche, aumentandone la rigidità e la fragilità. Una volta rotti, i pigmenti esposti provocano una reazione da corpo estraneo e un’infiammazione. Questa deposizione di pigmenti richiama anche la deposizione di idrossiapatite, il minerale responsabile della calcificazione ossea, indurendo ulteriormente il tessuto connettivo. Il pigmento può anche essere escreto dalle cellule ghiandolari nelle ghiandole sudoripare apocrine e ceruminose, nonché dal tessuto mammario e prostatico. Ciò si traduce in sudore e latte materno con pigmentazione scura. L’escrezione del pigmento si trova solo nell’ocronosi endogena e non dovrebbe verificarsi nella forma esogena.

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Segni e sintomi

Segni e sintomi dell’ocronosi, includono:

• Pelle: il pigmento si deposita su tutta la pelle, ma diventa evidente solo in alcuni punti, dove la concentrazione è abbastanza grande da essere vista clinicamente. Questo di solito si verifica nelle aree in cui il tessuto connettivo è spesso (articolazioni, membrana timpanica) o vicino alla superficie della pelle (eminenze tenar e ipotenar e lati delle dita). Nell’ocronosi esogena, l’iperpigmentazione è localizzata nell’area in cui viene applicato l’agente scatenante. I nevi intradermici possono apparire come nevi blu.
• Occhio: le manifestazioni oculari sono frequenti nei pazienti con ocronosi; più comunemente iperpigmentazione della sclera, osservata principalmente simmetricamente su entrambi i lati della cornea all’interno della fessura palpebrale. Inoltre, le macchie di pigmento marrone nel limbus sono generalmente considerate patognomoniche. Questi segni oculari generalmente si verificano all’inizio dello sviluppo della malattia e possono servire come preziosa caratteristica diagnostica della malattia.
• Cartilagine: l’oscuramento e l’indurimento della cartilagine dell’orecchio è una caratteristica importante dell’ocronosi. Anche la cartilagine nasale è frequentemente coinvolta. La voce può essere influenzata dall’indurimento della cartilagine laringea. È stato riportato anche l’irrigidimento delle costole con ridotta funzionalità polmonare. La cartilagine intervertebrale è anche più incline all’ernia.
• Tessuto connettivo: l’indurimento di tendini e legamenti può predisporli alla rottura. I cambiamenti di colore nelle articolazioni possono essere osservati clinicamente. L’artropatia è comune a causa di infiammazione cronica e microrotture.
• Valvole cardiache: la stenosi può derivare dall’aumento della rigidità del tessuto connettivo e dall’infiammazione cronica.

I sintomi dell’ocronosi esogena includono:

• papule simili al caviale;
• iperpigmentazione grigio-marrone o blu-nera.

La maggior parte delle lesioni si riscontra nelle zone del corpo più esposte al sole.

Diagnosi

La diagnosi è spesso raggiunta come reperto incidentale intraoperatorio: la cartilagine esposta all’aria diventa grigio scuro o nera in pochi minuti. Se si sospetta la diagnosi di ocronosi, questa può essere confermata o esclusa raccogliendo l’urina delle 24 ore o un campione di sangue, determinando la quantità di acido omogentisico mediante cromatografia su carta o cromatografia su strato sottile, utilizzando egualmente il sangue o l’urina. Nei soggetti sani l’acido omogentisico è assente, mentre nei soggetti affetti i livelli plasmatici risultano intorno a 6.6 µg/ml e i livelli urinari risultano mediamente 3.12 mmol per ogni mmol di creatinina. E’ disponibile il test genetico per l’alcaptonuria. La gravità dei sintomi e la risposta al trattamento possono essere quantificate attraverso un questionario validato intitolato AKU Severity Score Index. Questo assegna punteggi alla presenza di particolari sintomi e caratteristiche, come la presenza di pigmentazione degli occhi e della pelle, dolori articolari, problemi cardiaci e calcoli d’organo.

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Trattamento

Il trattamento è prevalentemente preventivo o sintomatico. Per l’ocronosi esogena è importante evitare i fenoli topici, mentre per la forma endogena si deve favorire una dieta a basso contenuto di tirosina. In alcuni casi è possibile la sostituzione e la riparazione del tessuto danneggiato, come articolazioni e valvole cardiache. Diversi studi hanno suggerito che il nitisinone (un erbicida) può essere efficace nel trattamento dell’ocronosi endogena. Il nitisinone inibisce l’enzima 4-idrossifenilpiruvato diossigenasi, responsabile della conversione della tirosina in acido omogentisico, bloccando così la produzione e l’accumulo di HGA. L’ocronosi esogena indotta da idrochinone è una dermatosi evitabile, ma è estremamente difficile da trattare. Alcuni studi dimostrano che il trattamento può essere possibile con un laser ad alessandrite Q-switched (755 nm). Si raccomanda agli individui con ocronosi esogeno di interrompere l’uso di composti contenenti idrochinone. La consapevolezza di ciò è importante, poiché i dermatologi possono pensare che i sintomi che un paziente stia manifestando siano quelli di un melasma e – paradossalmente – prescrivere una crema contenente idrochinone che va a peggiorare i sintomi dell’ocronosi esogena.

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Dott. Emilio Alessio Loiacono
Medico Chirurgo
Direttore dello Staff di Medicina OnLine