Miastenia gravis e malattia del timo: cause, sintomi, diagnosi, terapia

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Gli anziani con miastenia gravis possono aver problemi a deambulare

La miastenia gravis (denominata anche “paralisi bulbare miastenica“, spesso abbreviata con l’acronimo “MG“) è una malattia autoimmunitaria neuromuscolare sporadica che colpisce soggetti di qualsiasi età e di entrambi i sessi, sebbene esistano differenze nelle manifestazioni cliniche nella giovane donna e nell’anziano maschio. E’ caratterizzata da ipostenia (cioè da marcata debolezza muscolare) fluttuante e facile affaticabilità che, nei casi più gravi e specie nei soggetti anziani e/o già debilitati da altre patologie, costringe a perdita dell’autonomia ed allettamento.

Etimologia

L’espressione “miastenia gravis” deriva dal termine greco myastheneia, “debolezza muscolare” (μύς – muscolo, ά – privativo, σθένος – forza, quindi “assenza di forza muscolare”) e dal latino gravis, “grave”, quindi “grave perdita di forza muscolare”.

Specialisti

La diagnosi e la cura della miastenia gravis può coinvolgere diversi professionisti della salute, come neurologi, immunologi, ortopedici, fisiatri e fisioterapisti.

Diffusione

La miastenia gravis ha una prevalenza compresa tra i 25 e i 142 casi per milione di abitanti. Colpisce soprattutto donne adulte (tra i 30 ed i 40 anni) e le persone anziane di ambo i sessi al di sopra dei 65 anni, tuttavia può comparire a qualsiasi età (anche nei neonati da madre miastenica). Alcuni bambini sviluppano la miastenia in maniera indistinguibile da quella degli adulti (miastenia congenita).

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Cause e fattori di rischio

La miastenia gravis è una malattia autoimmunitaria nella quale vengono prodotti anticorpi anomali (autoanticorpi) diretti contro proteine “self”, cioè appartenenti all’organismo, determinando i sintomi della patologia. Le cause che innescano tale meccanismo anomalo non sono state ancora del tutto chiarite: probabilmente in un individuo già predisposto si innestano fattori ambientali come le infezioni. Dal punto di vista eziologico è interessante notare come molti pazienti con miastenia gravis abbiano un timoma, cioè un tumore (maligno o più spesso benigno) del timo, o un ingrossamento della ghiandola: si pensa quindi che nel timo alterato avvenga la perdita della tolleranza immunitaria nei confronti del materiale “self” dell’organismo, fatto che scatena la reazione immunitaria anomala che a sua volta danneggia la superficie recettoriale della placca motoria.

Contagio e trasmissione

La miastenia non è contagiosa né ereditaria, tuttavia può esserci una certa famigliarità.

Sintomi e segni

La caratteristica clinica della miastenia gravis è l’ipostenia fluttuante con faticabilità di alcuni muscoli, cioè la marcata riduzione della forza muscolare nei distretti interessati dopo contrazione ripetuta o protratta (come per esempio nell’elevazione della palpebra durante la deviazione di sguardo verso l’alto), con successivo ripristino a riposo, sebbene incompleto. In parole semplici la debolezza muscolare aumenta in maniera eccessiva e progressiva durante i periodi di attività fisica e migliora dopo un periodo di riposo. Di solito un certo grado di ipostenia muscolare è costantemente presente, ma peggiora in maniera significativa durante l’attività. Nonostante il fatto che la miastenia possa interessare virtualmente qualsiasi muscolo volontario del corpo, più spesso sono coinvolti alcuni muscoli, tra cui quelli che controllano:

  • i movimenti dell’occhio;
  • i movimenti delle palpebre;
  • l’espressione facciale;
  • la masticazione;
  • la fonazione (cioè il parlare);
  • la deglutizione;
  • i movimenti del collo;
  • i movimenti degli arti possono essere interessati.

Tutti questi movimenti possono essere alterati o impossibili nella miastenia gravis. La distribuzione dell’interessamento muscolare è peculiare con iniziale coinvolgimento oculare e successivo coinvolgimento della muscolatura generale. L’esordio è subdolo e la malattia ha un’evoluzione sub-acuta nell’arco di alcune settimane.

Sintomi e segni all’esordio

La miastenia gravis esordisce con il tipico coinvolgimento della muscolatura oculare, facciale e bulbare (da cui la denominazione iniziale di “paralisi bulbare miastenica“), con evidenza di:

  • ptosi palpebrale;
  • diplopia;
  • strabismo;
  • disfonia;
  • disartria;
  • rinolalia (voce nasale);
  • disfagia.

In circa due terzi delle persone, i sintomi iniziali sono correlati ai muscoli che controllano il movimento degli occhi e l’inizio della malattia può essere rapido e improvviso. I segni spesso non vengono riconosciuti immediatamente come quelli della miastenia; alcuni pazienti ricevono una diagnosi corretta soltanto dopo più di un anno dall’esordio della malattia. In molti casi, il primo sintomo evidenziabile è la debolezza dei muscoli oculomotori, il paziente si lamenta quindi di vederci doppio (diplopia) o ha un abbassamento di una o di entrambe le palpebre (ptosi palpebrale). In altri casi i primi segni possono essere la difficoltà nella deglutizione e la voce nasale che può diventare quasi incomprensibile. I sintomi, che variano in tipo e severità, possono includere una ptosi palpebrale (abbassamento delle palpebredell’occhio), diplopia (vedere doppio), dovuta alla debolezza dei muscoli che controllano i movimenti oculari, instabilità nella stazione eretta, debolezza (specie dopo sforzo minimo) nelle braccia, nelle mani, nelle dita, nelle gambe e nel collo, cambio dell’espressione facciale, disfagia (difficoltà nella deglutizione), fiato corto, e voce alterata, spesso nasale (rinolalia), dovuta alla debolezza dei muscoli faringei e della lingua. Possono comparire, per effetto secondario della debolezza muscolare, fascicolazioni, mioclono, crampi, tremore. La difficoltà nella deglutizione può provocare la caduta di cibo, bevande o saliva in grosse quantità (cibo “di traverso”) che può determinare una polmonite ab ingestis. Spesso si verifica anche un megaesofago acquisito.

Sintomi e segni nello stato avanzato

La miastenia gravis negli stadi avanzati è caratterizzata da progressiva ipostenia della muscolatura del tronco e degli arti con interessamento prevalente della muscolatura prossimale. Non è presente atrofia o perdita dei riflessi osteo-tendinei. Tutti i sintomi presenti nelle fasi di esordio possono progressivamente peggiorare determinando, nei casi più gravi, perdita di autonomia, allettamento e necessità di un supporto esterno 24 ore su 24. Il paziente, specie se giovane, può soffrire questo stato che può portare ad ansia, isolamento sociale, depressione e pensieri suicidari.

Decorso

Il decorso è molto variabile: nella maggior parte dei casi i sintomi regrediscono, almeno in parte, dopo il trattamento, ma in alcuni l’ipostenia muscolare evolve a tal punto da determinare perdita dell’autonomia, costringere il paziente a letto e rendere indispensabile un supporto respiratorio. Nelle forme lievi la MG può rimanere per anni stazionaria e nelle fasi iniziali sono abbastanza frequenti le remissioni spontanee e le recidive.

Classificazione

Esistono diverse varianti cliniche di MG, che si differenziano per il quadro di distribuzione dell’ipostenia e la sua gravità. La classificazione riportata di seguito, introdotta da Osserman, si è dimostrata utile nel valutare la prognosi e nel trattamento della malattia:

  • Classe 1 Miastenia oculare (può manifestarsi in forma isolata nei soggetti anziani).
  • Classe 2 A Miastenia generalizzata di grado lieve a lenta evoluzione; assenza di crisi; buona risposta alla terapia farmacologica.
  • Classe 2 B Miastenia generalizzata di grado moderato; interessamento bulbare grave e in parte interessamento scheletrico, in assenza di crisi; la risposta farmacologica è meno soddisfacente. 
  • Classe 3 Miastenia fulminante; rapida evoluzione verso uno stato di ipostenia grave con insufficienza respiratoria e scarsa risposta alla terapia farmacologica; elevata incidenza di timoma; elevata mortalità. 
  • Classe 4 Miastenia gravis grave a esordio tardivo; stesso grado di ipostenia del tipo 3, ma con progressione nell’arco di più di due anni dalla classe 1 o 2. 

Miastenia in gravidanza

Nei neonati con madre miastenica si osserva una particolare forma transitoria di MG, dovuta al passaggio transplacentare di anticorpi (miastenia neonatale). Generalmente i casi di miastenia neonatale sono temporanei e i sintomi normalmente scompaiono entro poche settimane dopo la nascita.

Patologie associate

La stretta relazione tra MG e patologia del timo rappresenta un’altra caratteristica importante ma non ancora pienamente compresa della malattia. Nei bambini, negli adolescenti e nei giovani adulti viene in genere riscontrata un’iperplasia del timo; nelle forme a esordio tardivo, in circa il 10% dei pazienti un timoma maligno può precedere di anni la comparsa della MG. Non di rado i soggetti miastenici più giovani sono affetti da altre patologie autoimmuni come la tireotossicosi, l’artrite reumatoide, il lupus eriternatoso sistemico o la polimiosite, che sono frequenti anche nei parenti di primo grado dei pazienti affetti da MG. Tuttavia, rare sono le forme di MG familiari.

Anatomia patologica e patogenesi

Oltre all’interessamento del timo, l’unica anomalia ben definita è localizzata in corrispondenza della giunzione neuromuscolare, dove si rilevano un’alterazione della regione postsinaptica e un ampliamento della fessura intersinaptica a livello delle sinapsi primarie. Il numero e le dimensioni delle vescicole presinaptiche e il contenuto del neurotrasmettitore acetilcolina (ACh) sono normali, tuttavia, in corrispondenza del versante postsinaptico della giunzione neuromuscolare i recettori per l’acetilcolina (AChR) sono marcatamente ridotti e a livello della membrana postsinaptica sono presenti depositi di immununocomplessi (lgG e frazioni del complemento). Anticorpi contro gli AChR vengono riscontrati nell’85% dei pazienti con MG generalizzata, anche se i livelli sieri ci di questi anticorpi non risultano correlati in maniera precisa con la gravità dell’ipostenia. Questi anticorpi, che attraversano la barriera placentare della madre miastenica, sono responsabili dell’ipostenia transitoria nei neonati affetti da miastenia neonatale. Finora non sono stati ben definiti i fattori che favoriscono la formazione di questi anticorpi, la sede in cui vengono sintetizzati, la correlazione con il timo e le modalità con cui danneggiano la superficie recettoriale della placca motoria.

Diagnosi

La diagnosi può essere complessa da formulare, perché i sintomi, specie all’esordio, sono subdoli, aspecifici e difficili da distinguere da situazioni normali e da altre patologie neurologiche, autoimmunitarie, ortopediche quindi sia la diagnosi che la diagnosi differenziale sono spesso complesse. La patologia si sospetta all’anamnesi ed all’esame obiettivo, in cui il paziente può rivelare affaticabilità, scomparsa o inibizione del riflesso patellare, con la debolezza che migliora dopo il riposo e peggiora con la ripetizione dello sforzo. Un esame del sangue viene effettuato per identificare gli anticorpi diretti contro il recettore nicotinico dell’acetilcolina (AChR). I marcatori non specifici ma che indicano coinvolgimento muscolare, come CPK e LDH, spesso sono positivi. Il quadro clinico (in particolare l’affaticabilità dei muscoli del distretto craniale che migliora con il riposo), una risposta EMG tipica, il test all’edrofonio positivo e il riscontro di anticorpi anti-AChR in genere lasciano pochi dubbi al medico sulla diagnosi.

Elettromiografia

L’elettromiografia (EMG) evidenzia una risposta caratteristica con decremento dell’ampiezza dei potenziali d’azione muscolari composti dopo stimolazione nervosa a una frequenza di 3 cicli al secondo. Nell’elettromiografia a singola fibra (SF-EMG) è presente un aumento della dispersione temporale della scarica delle singole fibre di un’unità motoria (“jitter”) quando il muscolo viene attivato.

Test dell’edrofonio (Tensilon)

Il test dell’edrofonio (Tensilon) è molto utile nella diagnosi: inizialmente, 2 mg di Tensilon vengono iniettati per via endovenosa insieme a 0,6 mg di atropina: se tale dose viene tollerata e non si verifica un miglioramento della forza muscolare entro 45 secondi, viene somministrata una seconda dose di edrofonio di 4-8 mg. Il test è positivo quando si riscontra un aumento obiettivo della contrattilità muscolare, in particolare a livello palpebrale, oculare, del collo e della muscolatura respiratoria, che dura in genere da 4 a 5 minuti.

Anticorpi anti-AChR

La difficoltà a identificare gli anticorpi diretti contro il recettore nicotinico dell’acetilcolina (anticorpi anti-AChR) in alcuni casi di MG può essere secondaria a errori metodologici, alla presenza di anticorpi anomali o anche all’assenza di questi anticorpi, come nella miastenia congenita non immune. Il test ha una sensibilità di circa il 90% nella miastenia generalizzata, ma nella miastenia limitata ai muscoli oculari (miastenia oculare) il test può essere negativo fino nel 50% dei casi.

Test di stimolazione ripetitiva

Il test di stimolazione nervosa ripetitiva (SNR) è un test elettroneurofisiologico che consiste nella stimolazione ripetitiva a bassa frequenza di un nervo motore, registrando il potenziale d’azione muscolare composto (CMAP) del muscolo corrispondente.

Esami radiologici

La presenza di una neoplasia o di un’iperplasia del timo può essere evidenziata mediante la tomografia computerizzata o la risonanza magnetica (RM). Una radiografia del torace con o senza mezzo di contrasto,  viene spesso eseguita per indirizzare verso diagnosi alternative come la sindrome di Lambert-Eaton, associata ad un carcinoma polmonare a piccole cellule, e può identificare alterazioni del mediastino dovute alla presenza di un timoma.

Diagnosi differenziale

La diagnosi differenziale si pone purtroppo con molte patologie, il che rende la miastenia gravis difficile da diagnosticare nelle fasi precoci della malattie. La diagnosi differenziale si pone principalmente con:

  • sindrome miastenica di Lambert-Eaton;
  • distrofia muscolare;
  • miopatie;
  • neuropatie;
  • patologie neurodegenerative (ad esempio la malattia del motoneurone);
  • varie patologie della tiroide;
  • claudicatio intermittens;
  • varie malattie autoimmuni con sintomatologia di astenia muscolare (ad esempio sclerosi multipla).

I test elencati precedentemente, tuttavia, semplificano la diagnosi differenziale.

Terapia

Il trattamento varia a seconda della gravità e delle modalità di distribuzione dell’ipostenia. Per i pazienti che rientrano nella classe 1 (vedi paragrafo “Classificazione“) vengono utilizzati farmaci anticolinesterasici, cioè la neostigmina e la piridostigmina. La dose orale di neostigmina è di 7,5-45 mg ogni 2-6 ore e la dose media di mantenimento è di 150 mg/die. Le dosi di piridostigmina sono doppie. Il sovradosaggio può scatenare una crisi colinergica (nausea, vomito, pallore, sudorazione, coliche e diarrea, associati a volte a un aumento dell’ipostonia). Questi sintomi devono essere trattati con la somministrazione endovenosa lenta di atropina solfato (1 mg).

Timectomia

La timectomia (operazione chirurgica per rimuovere il timo) è attualmente raccomandata nel caso di neoplasia del timo e in tutti i pazienti con MG di classe 2 e 3 (vedi paragrafo “Classificazione“) che presentano iperplasia senza neoplasia. La percentuale di remissione nei soggetti sottoposti a timectomia è di circa il 35% e in una percentuale uguale o maggiore si osserva un miglioramento di grado variabile; tuttavia, questi effetti si manifestano solo dopo mesi o anni e il miglioramento è correlato alla riduzione dei titoli anticorpali. La timectomia, decenni fa eseguita con una invasiva sternotomia (taglio chirurgico dell’osso sterno), viene oggi eseguita in toracoscopia, quindi con tre piccole incisioni laterali sul torace, quindi in modo decisamente meno invasivo. L’operazione videotoracoscopica o con chirurgia robotica ha dimostrato di riuscire a fornire gli stessi risultati in termini di remissione parziale e completa della miastenia gravis, rispetto alla chirurgia più invasiva, mostrando inoltre anche un minor rischio di complicanze post operatorie, come le infezioni, ed un più rapido periodo di convalescenza post-operatorio.

Altre terapie

Nei pazienti che non rispondono alla somministrazione di anticolinesterasici e alla timectomia, in particolare gli anziani, è raccomandato l’uso di corticosteroidi. La dose giornaliera di prednisone è di 40-45 mg, oppure può essere somministata una dose doppia a giorni alterni. A meno che il dosaggio iniziale sia basso, il trattamento con corticosteroidi dovrebbe essere avviato in ambito ospedaliero a causa di una possibile lieve esacerbazione iniziale dei sintomi miastenici. Anticolinesterasici e supplementi di potassio vengono somministrati in associazione con la terapia steroidea. Il dosaggio degli steroidi va gradualmente ridotto mano a mano che le condizioni del paziente migliorano. L’azatioprina, alla dose di 150-300 rng/die, costituisce una utile aggiunta al prednisone e a volte può essere efficace anche in monoterapia, sebbene i suoi effetti si rendano evi-
denti solo dopo parecchi mesi. La plasmaferesi e la somministrazione endovenosa di immunoglobuline sono riservate ai pazienti con MG grave che non rispondono in modo adeguato a qualsiasi altro trattamento, nonché ai pazienti con rapida compromissione delle funzioni respiratorie (crisi miastenica bulbare).

Prognosi e qualità della vita

La maggior parte dei pazienti, specie se di età inferiore ai 65 anni e trattati precocemente ed in modo efficace, ha una qualità di vita definibile normale e la loro aspettativa di vita è paragonabile ad un individuo sano. In molti casi la miastenia gravis va in remissione e si possono verificare due situazioni: o i sintomi della malattia scompaiono ma il paziente deve continuare ad assumere farmaci (se mette di assumerli i sintomi tornano), oppure i sintomi della malattia scompaiono ed il paziente può smettere di assumere farmaci. Senza terapia adeguata la debolezza muscolare può diventare permanente come nelle miopatie, fino a forme di atrofia muscolare (raro) molto debilitanti e che costringono, nei casi più gravi, all’allettamento.

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