Tumore al cervello: sintomi iniziali e tardivi, sopravvivenza, aspettativa di vita

MEDICINA ONLINE CERVELLO BRAIN TELENCEFALO MEMORIA EMOZIONI CARATTERE ORMONI EPILESSIA STRESS RABBIA PAURA FOBIA SONNAMBULO ATTACCHI PANICO ANSIA VERTIGINE LIPOTIMIA IPOCONDRIA PSICOLOGIA DEPRESSIONE TRISTE STANCHEZZA ROMBERGCol termine “tumore cerebrale” o “tumore al cervello” si indica un gruppo di neoplasie benigne e maligne che interessano il cervello anche se nell’uso comune questa denominazione viene usata anche a indicare altri tumori che si sviluppano nella scatola cranica o, ancora più in generale, nel sistema nervoso centrale (SNC). I tumori del sistema nervoso centrale sono abbastanza rari nella popolazione e rappresentano circa l’1,5% di tutti i tumori. Sono distinti in due ampi gruppi:

  • tumori cerebrali primari: sono neoplasie originate nel cervello;
  • tumori cerebrali secondari (o “metastatici”): sono neoplasie che si sono sviluppate in altri organi e solo secondariamente si sono diffusi al cervello tramite metastasi. Hanno una incidenza dieci volte più elevata dei tumori primari. Possono essere distinti in metastasi cerebrali e metastasi leptomeningee. Secondo alcuni studi tra il 20 ed il 40% di tutti i malati di cancro metastatico presentano metastasi cerebrali.

Cause

Non esiste allo stato attuale della ricerca scientifica una causa specifica che determini una neoplasia cerebrale. Fattori di rischio noti sono:

  • esposizione a radiazioni ionizzanti ad alto dosaggio (ad esempio quelle delle RX e TAC);
  • famigliarità (in alcuni tipi di tumori cerebrali);
  • presenza di neurofibromatosi di tipo 1, di tipo 2 e la sindrome di Li Fraumeni, malattie ereditarie frequentemente associate a tumori del sistema nervoso.

Prevenzione

Non essendo note le cause dell’insorgenza di un tumore cerebrale, è difficile dare consigli sulla prevenzione, se non evitare l’esposizione a radiazioni ionizzanti e non sottovalutare sintomi neurologici anche lievi in individui a rischio.
Si discute sulla possibilità che l’esposizione cronica a radiazioni elettromagnetiche, come quelle dei cellulari, possa o no determinare cronicamente un rischio aumentato di tumore cerebrale; a tal proposito leggi: Tumori al cuore e cervello: i rischi dello smartphone

Sintomi precoci

Quando la massa tumorale è ancora molto piccola, generalmente il paziente è asintomatico, cioè non ha alcun segno o sintomo della presenza della patologia. In alcuni casi la neoplasia può fornire sintomi aspecifici come:

  • mal di testa;
  • letargia;
  • astenia (mancanza di forza);
  • malessere;
  • nausea;
  • vertigini;
  • lievi alterazioni della capacità motoria o della capacità sensitiva.

Tali sintomi sono generalmente sottostimati dal paziente, specie quello in avanti con gli anni, che li attribuisce all’età che avanza o allo stress sul lavoro. In questa fase è quindi difficile che il tumore sia diagnosticato a meno che non sia riscontrato casualmente durante esami eseguiti per altri motivi, ad esempio il paziente sbatte la testa ed il medico richiede una TAC cranio per escludere traumi cranici e trova il tumore. Altrimenti la neoplasia progredisce e viene diagnosticata quando i sintomi, diventati più fastidiosi ed invalidanti, spingono il paziente a recarsi dal medico.

Sintomi tardivi

Le manifestazioni tardive di un tumore cerebrale dipendono soprattutto dalla sua localizzazione e dalle dimensioni della massa: poiché ogni zona del sistema nervoso è responsabile di una funzione specifica, sarà quella stessa funzione a essere più o meno compromessa, con una grande varietà di sintomi del tutto soggettivi, la cui gravità dipende anche da altri fattori quali età del paziente e sue condizioni di salute generale. In generale, e con l’eccezione delle malattie del cervelletto, è necessario sempre ricordare che se un tumore colpisce la parte sinistra del cervello, il sintomo si manifesta nella parte opposta del corpo, cioè la destra (e viceversa): ciò è dovuto al fatto che ogni emisfero cerebrale governa la parte controlaterale (cioè opposta) del corpo.

Sintomi in base alla zona colpita

In base alla zona dove compare il tumore, i sintomi nelle fasi più tardive tendono ad essere abbastanza specifici:

  • i tumori del lobo frontale sono caratterizzati da una grande debolezza e incapacità di muovere una parte del corpo, disturbi dell’umore e confusione;
  • i tumori del lobo parietale si manifestano genericamente con convulsioni, paralisi, impossibilità a compiere movimenti complessi come lo scrivere o il tenere in mano un oggetto;
  • i tumori del lobo occipitale provocano disturbi visivi fino alla cecità, allucinazioni e convulsioni;
  • i tumori del lobo temporale si manifestano con disturbi dell’equilibrio e del senso dello spazio, incapacità a comprendere e svolgere comandi molto semplici, convulsioni e impossibilità di parlare;
  • i tumori del cervelletto si manifestano con difficoltà a mantenere l’equilibrio e a coordinare i movimenti, specie quelli in cui è necessaria elevata precisione (ad esempio un pianista professionista potrebbe avere problemi a muovere le dita sulla tastiera, soffre di forti cefalee, nausea e vomito;
  • i tumori dell’ipotalamo provocano disturbi emotivi e della percezione del freddo e del caldo; se il malato è un bambino ritardano la crescita e interferiscono con l’appetito e la nutrizione.

Progressivamente il tumore cresce ed invade i tessuti circostanti, causando anche un danno compressivo alle strutture limitrofe e – dal momento che il cranio è inestensibile – determinando un aumento della pressione intracranica che peggiora ulteriormente i sintomi. In tale fase generalmente si associa un forte mal di testa che non passa neanche assumendo farmaci analgesici come gli antinfiammatori. Il mal di testa intrattabile è quindi uno dei sintomi più comuni, insieme alle crisi epilettiche, dovute all’effetto irritante e compressivo della massa tumorale.

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Diagnosi

La diagnosi di un tumore del sistema nervoso viene effettuato con un esame neurologico comprensivo di anamnesi ed esame obiettivo, che valuti il deficit cognitivo e motorio. All’esame clinico si associano altri esami come TAC, risonanza magnetica, esami ematici, elettromiografia ed elettroencefalogramma.

Terapia chirurgica ed esiti

Attualmente, pur essendo ogni tipo di tumore cerebrale aggredibile in vari modi, l’intervento neurochirurgico è il metodo di cura più diffuso ed efficace, andando ad asportare la massa tumorale il che serve anche a ridurre la pressione che il tumore esercita all’interno del cranio. La chirurgia mira ovviamente a preservare il tessuto sano, ma può capitare che, in seguito all’intervento, alcune funzioni cerebrali (motorie, cognitive e sensitive) siano alterate in modo più o meno grave ed è generalmente difficile ristabilire tali funzioni, nonostante la fisioterapia. Una volta asportato, sul tumore viene effettuata una analisi istologica del tumore che permette di pianificare i successivi passi dell’iter terapeutico. Oggi è possibile eseguire anche per i tumori primitivi particolari analisi molecolari che consentono una prognosi più precisa del tumore e permettono di scegliere terapie sempre più mirate.

Gamma knife

Esistono anche tecniche di chirurgia dei tumori che utilizzano raggi e quindi sarebbero più correttamente ascrivibili alla radioterapia. Si tratta per esempio degli interventi con cyber knife o gamma knife: il tumore viene studiato e localizzato attraverso tecniche di imaging cerebrale come la risonanza magnetica. La sua posizione esatta viene determinata con l’aiuto di un casco stereotassico che consente di inviare alla parte di tessuto malato un raggio che ne provoca la distruzione, senza dover aprire la scatola cranica. Gli interventi stereotassici a scatola cranica chiusa sono effettuabili solo se il tumore è di dimensioni medio-piccole e se il numero di lesioni non è eccessivo (in genere massimo tre). Per approfondire, leggi anche: Radioterapia stereotassica (Gamma Knife): cos’è e quando si usa?

Radioterapia, chemioterapia ed immunoterapia

Chemioterapia e radioterapia sono generalmente riservate ai tumori che mostrano una certa aggressività. La radioterapia completa l’intervento chirurgico e il trattamento è finalizzato a ridurre il rischio di recidiva. Può essere utilizzata da sola o in associazione alla chemioterapia. Per molti anni si è discusso sulla reale utilità della chemioterapia nei tumori cerebrali, perché è difficile raggiungere il cervello con i farmaci, proprio per la presenza di una naturale barriera agli agenti esterni. La ricerca ha fatto grandi passi avanti in questo settore, aggiungendo nuove molecole come la temozolomide e nuovi assortimenti di farmaci già in uso. Oggi, nei gliomi di alto grado, la chemioterapia è considerata un trattamento di provata efficacia. Sono inoltre molto promettenti i risultati ottenuti dai farmaci inibitori dell’angiogenesi nei tumori cerebrali di grado più elevato. Risultati incoraggianti sono stati ottenuti negli ultimi anni, anche con forme di immunoterapia, basate sull’uso di particolari cellule del sistema immunitario sensibilizzate verso il tumore oppure con peptidi sintetici.

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Prognosi e sopravvivenza

Negli ultimi anni le nuove tecniche chirurgiche hanno consentito la possibilità di asportare tumori che un tempo venivano giudicati inoperabili. Per i tumori benigni, come i meningiomi o gli astrocitomi pilociti, la neurochirurgia è spesso risolutiva e con prognosi favorevole, pur con alcuni esiti che potrebbero peggiorare la qualità della vita del paziente. Per i tumori maligni, invece, la prognosi rimane ad oggi sfavorevole ed insoddisfacente. E’ comunque estremamente difficile, anche per il medico più esperto, prevedere gli esiti e l’aspettativa di vita di un paziente, che dipendono dalla gravità (stadiazione) del tumore, dall’età del paziente, dal suo stato di salute, dalla bravura del medico e molti altri fattori altamente soggettivi. Relativamente alla sopravvivenza a 5 anni di distanza dalla diagnosi per età e per tipo di tumore, l’American Cancer Society ha evidenziato i seguenti dati statistici, tratti dal Central Brain Tumor Registry of the United States (CBTRUS), cioè il Registro Tumori Cerebrali degli Stati Uniti.

Tipo di tumore Sopravvivenza a 5 anni dalla diagnosi
Età
20-44 45-54 55-64
Astrocitoma di basso grado 68% 44% 22%
Astrocitoma anaplastico 54% 32% 14%
Glioblastoma 19% 8% 5%
Oligodendroglioma 88% 81% 68%
Oligodendroglioma anaplastico 71% 61% 46%
Ependimoma ed ependimoma anaplastico 92% 89% 86%
Meningioma 87% 77% 71%

Ciò significa ad esempio che un paziente di 50 anni affetto da glioblastoma ha l’8% di possibilità di essere vivo a 5 anni dalla diagnosi, il che significa che su cento pazienti con glioblastoma, dopo 5 anni ne sono purtroppo deceduti 92. Un paziente di 30 anni con meningioma ha invece l’87% di possibilità di essere ancora vivo a 5 anni dalla diagnosi. Età avanzata (> 40 anni) ed eventuale presenza di altre patologie come ipertensione arteriosa, obesità e diabete tendono a peggiorare l’aspettativa di vita; giovane età (< 40 anni) e buono stato di salute generale sono invece elementi prognostici favorevoli.

Tumore al cervello inoperabile

In caso di tumori al cervello che, per vari motivi, non siano operabili, la sopravvivenza ed aspettativa di vita sono di difficile previsione, variando in base ai numerosi fattori espressi nel paragrafo precedente (età,

Tumori primari: gliali (gliomi) e tumori non gliali

I tumori primari del sistema nervoso centrale comprendono un variegato insieme di entità patologiche. Possono essere distinti in

  • tumori gliali (gliomi): rappresentano circa il 40% di tutti i tumori cerebrali primitivi; si sviluppano dalle cellule di supporto per il sistema nervoso centrale (cellule gliali) deputate a svolgere importanti funzioni, come per esempio produrre la mielina, la sostanza bianca che riveste i nervi permettendo che l’impulso nervoso si trasmetta. I gliomi comprendono alcuni sottotipi che spesso prendono il nome dal tipo di cellula colpita.
  • tumori non gliali.

I tumori gliali a loro volta possono essere di vario tipo:

  • astrocitomi (tra cui il glioblastoma): originano dalle cellule astrocitiche della glia (i più diffusi tra i gliomi);
  • oligodendrogliomi: originano dalle cellule oligodendrogliali;
  • ependimomi: originano dalle cellule ependimali.

I tumori non gliali a loro volta possono essere di vario tipo:

  • tumori dei nervi cranici e spinali;
  • tumori mesenchimali;
  • tumori della regione pineale;
  • tumori embrionali;
  • tumori delle meningi;
  • tumori ematopoietici;
  • tumori della regione sellare;
  • tumori meningoendoteliali.

Ciascun tipo di tumore cerebrale primario possiede una sua distinta storia naturale, una sua gravità specifica ed una diversa diffusione nella popolazione, come si intuisce dalle percentuali espresse in questa tabella:

Distribuzione dei tumori del SNC per sottotipo istologico
Istologia Percentuale
Glioblastoma 20,3
Astrocitoma 9,8
Oligodendroglioma 3,7
Ependimoma 2,3
Tumori embrionali (compr. Medulloblastoma) 1,7
Tumori della guaina dei nervi periferici 8,0
Meningioma 30,1
Linfoma 3,1
Craniofaringioma 0,7
Tumori della ghiandola pituitaria 6,3
Altri 14,0

Per il fatto che i tumori della glia costituiscono da soli quasi il 40% della somma di tutti i tumori cerebrali benigni e maligni, e quasi il 78% di tutti i tumori maligni cerebrali, possiamo operare una prima importante distinzione tra tumori gliali (gliomi) e tumori non gliali.

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Tumori gliali (o gliomi)

I gliomi comprendono alcuni sottotipi che spesso prendono il nome dal tipo di cellula colpita:

  • Astrocitomi diffusi: derivano dagli astrociti, chiamati così perché le cellule sono a forma di stella. Rappresentano circa il 15% di tutti i gliomi. L’età media dei soggetti colpiti è di 30-40 anni.
  • Astrocitomi pilocitici: tumori molto rari, rappresentano circa il 5% dei gliomi. Sono però i più comuni nei bambini, a questa età in più della metà dei casi il tumore è localizzato nel cervelletto. A differenza di altri gliomi, solo raramente si trasformano in un tumore più aggressivo: nella maggioranza dei casi la chirurgia è curativa.
  • Astrocitomi anaplastici: costituiti principalmente da cellule immature – aplasia significa infatti perdita di differenziazione delle cellule. Colpiscono principalmente persone tra i 30 e i 50. Nel tempo tendono a trasformarsi in gliomi più aggressivi.
  • Glioblastomi multiformi: rappresentano circa il 15% di tutti i tumori cerebrali; sono composti da cellule scarsamente differenziate. Sono la forma più maligna dei gliomi e colpiscono prevalentemente persone tra i 45 e i 75 anni di età.
  • Oligodendrogliomi: derivano da un secondo tipo di cellule gliali, gli oligodedrociti. Rappresentano circa il il 5% dei tumori cerebrali. Comprendono tumori di diverso grado, ovvero aggressività. Di solito hanno un’evoluzione lenta e rispondono bene alle terapie.
  • Gliomi misti: sono costituiti da una popolazione mista di cellule gliali (astrociti e oligodendrociti). Sono anche definiti oligoastrocitomi. Sono tumori di grado di II o III grado lenta con una evoluzione molto variabile. Si riscontrano più frequentemente in pazienti di età media.
  • Ependimomi: si originano nelle cellule ependimali che svolgono funzione di rivestimento dei canali cerebrali dove è conservato il liquor che protegge cervello e midollo spinale. Sono tumori poco comuni – rappresentano infatti solo il 2,3% dei tumori intracranici: di solito si presentano nei bambini (dove la frequenza aumenta fino al 15%) nei primi dieci anni di vita, più raramente in giovani-adulti. Per il 65% si presentano in fossa cranica superiore e in circa il 10% dei casi hanno maggior grado di malignità e si diffondono lungo gli spazi liquorali.

Astrocitomi di basso grado

Sono gliomi di basso grado gli astrocitomi circoscritti e l’astrocitoma diffuso di grado II. I tumori circoscritti comprendono l’astrocitoma pilocitico (con la variante pilomixoide), l’astrocitoma subependimale a cellule giganti e lo xantoastrocitoma pleomorfo. Si tratta di tumori poco comuni, a istologia benigna e guaribili molto spesso con la sola chirurgia. Anche se l’escissione è incompleta (per vari motivi), il tumore può rimanere indolente ovvero può essere trattato con successo tramite radioterapia. Nei rari casi in cui il trattamento locale fallisce si ricorre al trattamento sistemico della chemioterapia, la cui portata però non è unanimemente riscontrata in letteratura; un certo beneficio è parso ottenersi, nel caso dei bambini, con la combinazione di carboplatino e vincristina.

Astrocitomi di alto grado

Gli astrocitomi di alto grado comprendono l’astrocitoma anaplastico, il glioblastoma, con le varianti gliosarcoma e glioblastoma gigantocellulare, e la neoplasia gliomatosis cerebri. Nel seguito si farà una breve descrizione dell’astrocitoma anaplastico, rinviando a voce propria per gli altri tumori. I pazienti con astrocitoma anaplastico presentano di solito crisi epilettiche, deficit neurologici focali, cefalee, modifiche della personalità. L’età media alla diagnosi è di circa 45 anni. La risonanza rivela generalmente la presenza di una lesione massiva con aumento di segnale di contrasto (enhancement), anche se vi sono casi in cui tale enhancement non viene espresso. La diagnosi è stabilita con l’esame istologico del materiale relativo alla lesione, prelevato tramite biopsia o resezione chirurgica. La presenza di mitosi consente di distinguere l’astrocitoma anaplastico dagli astrocitomi di basso grado. Queste lesioni hanno un’elevata propensione ad un peggioramento in direzione anaplastica, quindi è necessario che il materiale da esaminare sia sufficiente da permettere di distinguere il tumore da un vero e proprio glioblastoma. In particolare, una diagnosi istologica di astrocitoma anaplastico in un paziente che alla risonanza presenta il classico anello di enhancement del glioblastoma, fa capire che il materiale portato all’esame non è rappresentativo della lesione. Indici di prognosi peggiore includono l’età più avanzata, una scarsa condizione fisica, un danno neurologico significativo. In generale, l’esito terapeutico è migliore con una resezione chirurgica “completa”, ma non è chiaro se tale miglior risultato è da associare all’intervento in sé o allo scenario clinico complessivo che ha permesso una tale resezione. Il trattamento standard prevede all’inizio la massima asportazione possibile, cercando di non aumentare l’eventuale deficit neurologico. La radioterapia è pure uno standard nel trattamento, in quanto ha mostrato di prolungare il periodo di sopravvivenza. Controverso è il ruolo della chemioterapia. Alcuni test clinici di fase 3 mostrano che i pazienti possono trarre beneficio dal trattamento chemioterapico aggiunto alla radioterapia (rispetto al caso di sola radioterapia), mentre altri studi non confermano tale situazione. L’uso della sola carmustina o del regime PCV (procarbazina, lomustina e vincristina) è risultato associato ad una maggiore sopravvivenza in uno studio del 1999 e in una recente meta analisi. Quest’ultima rileva un aumento assoluto di circa il 6% nella sopravvivenza a 1 e 2 anni nei pazienti sottoposti a chemioterapia. E la sopravvivenza a due anni risulta maggiore con radioterapia più chemioterapia (37%) rispetto alla sola radioterapia (31%).
In contrasto con il lavoro precedente però, un grosso studio clinico “randomizzato” non ha verificato alcun beneficio aggiuntivo nell’accoppiata radioterapia più PCV rispetto alla sola radioterapia.
Neanche nel caso di uso della temozolomide (che si rivela utile nel trattamento delle recidive) sembra chiaramente stabilito un beneficio supplementare da parte della chemioterapia aggiunta alla radioterpia. La mediana di sopravvivenza mostra un intervallo che va da 24 mesi a più di 36 mesi. L’ampiezza di questo campo di variazione riflette i criteri di selezione dei pazienti. In caso di recidiva (dopo la radioterapia) il ricorso alla chemioterapia non pone dubbi: sia i regimi basati sulla nitrosurea, sia la temozolomide hanno mostrato efficacia. In tal senso va l’approvazione di quest’ultimo farmaco da parte della Food and Drug Administration statunitense. La risposta alla temozolomide è del 35% per pazienti che non hanno ricevuto chemioterapia in precedenza e del 20% per pazienti che sono al successivo regime di chemioterapia (in particolare dopo nitrosurea).

Oligodendroglioma e oligoastrocitoma di basso grado

I tumori che includono componenti oligodendrogliali sono relativamente poco comuni, in quanto riguardano meno del 5% circa di tutti i tumori cerebrali primari e non più del 10-15% circa dei gliomi. Ciononostante sono molto importanti per la unicità nella sensibilità alla chemioterapia. Questi tumori si distinguono in lesioni “a basso grado” e anaplastiche. L’ologodendroglioma anaplastico risulta caratterizzato da alta cellularità, polimorfismo nucleare, mitosi frequenti, abbondante proliferazione endoteliale e necrosi. La maggior parte degli oligodendrogliomi nasce come tumore di basso grado. I gliomi misti, quali l’oligoastrocitoma e l’oligoastrocitoma anaplastico, contengono componenti sia oligodendrogliali che astrocitiche. La sopravvivenza mediana per i pazienti di oligodendroglioma “puro” è di circa 10 anni; quella dei pazienti di oligoastrocitoma è di circa 8 anni (quindi intermedia tra quella di un puro oligodendroglioma e quella di un puro astrocitoma). La delezione (o la traslocazione) della coppia 1p/19q nel tumore è associata ad una sopravvivenza maggiore.

Oligodendroglioma e oligoastrocitoma di alto grado

I tumori oligodendrogliali anaplastici si presentano con i sintomi tipici che derivano dall’effetto massa e con crisi epilettiche. Nonostante la loro chemiosensibilità, la mediana di sopravvivenza va da 3 a 5 anni soltanto.

Ependimomi di basso grado

L’ependimoma è una neoplasia che si sviluppa dalle cellule ependimali, che rivestono i ventricoli, il plesso corioideo, il filum terminale e il canale centrale del midollo spinale. Cellule ependimali sono pure presenti nel parenchima cerebrale quale risultato di migrazione da aree periventricolari alla corteccia, durante lo stadio embrionale. Questo tipo di tumore può comparire ad ogni età, ma presenta due picchi caratteristici, uno da zero a 10 anni ed un altro tra i 40 e i 50 anni. Le lesioni intracraniche (di solito nella fossa cranica posteriore) sono più comuni nella prima fascia di età, quelle spinali nella seconda. Si tratta di tumori abbastanza rari, sia in assoluto tra i tumori del sistema nervoso (2,3%), sia tra i gliomi (5,6%).

Ependimoma anaplastico

La diagnosi di ependimoma anaplastico si basa su alta densità cellulare, vivace attività mitotica, proliferazione vascolare. Atipia citologica e necrosi pure si annoverano spesso, ma si osservano anche negli ependimomi di basso grado. L’ependimoma anaplastico è un glioma maligno che presenta crescita accelerata e risultato clinico sfavorevole, particolarmente nei bambini. Istologicamente è caratterizzato da alta attività mitotica, spesso accompagnata da proliferazione microvascolare e da necrosi a tipica forma di “palizzata”. La mutazione anaplastica è molto più frequente negli ependimomi intracranici infantili, in particolare nella fossa cranica posteriore, che in quelli nel midollo spinale. Si valuta che circa il 25% di tutti gli ependimomi intracranici siano anaplastici. I segni e sintomi dell’ependimoma anaplastico sono simili a quelli dell’ependimoma di grado II, ma si sviluppano molto più rapidamente e possono derivare da pressione endocranica sin dai primissimi stadi della malattia. La risonanza mostra un contrast enhancement tipico. Le alterazioni genetiche specifiche dell’ependimoma anaplastico sono largamente sconosciute. Benché alcune lesioni possano svilupparsi attraverso progressione maligna da ependimomi di grado II, non è stata ancora identificata alcuna sequenza tipica di eventi genetici che porti alla trasformazione anaplastica. Dal punto di vista della prognosi, la letteratura mostra una relazione non costante tra istologia e risultato clinico. In due serie con più di 200 casi non è stata osservata correlazione alcuna tra la sopravvivenza del paziente e i classici segni istologici di malignità. Vi sono ancora incertezze su volumi, dosi e tecniche di radioterapia; sull’utilità della chemioterapia come trattamento adiuvante; sull’impatto prognostico di parametri quali grado istologico, età del paziente, sito della neoplasia, idrocefalo persistente. La chirurgia rimane il principale trattamento dell’ependimoma, da realizzare adattandosi alle condizioni neurologiche del paziente, magari in più di una operazione, allo scopo di diminuire la morbilità di tale trattamento e fornire più possibilità ai trattamenti successivi. I regimi chemioterapici sinora adottati non sono sembrati offrire una via di guarigione da questa neoplasia; la farmacologia è però apparsa utile a ridurre la massa del tumore (come pure la sua capacità di infiltrazione, nel caso di tumore residuo) e permettere più agevolmente una successiva operazione chirurgica. Sul fronte della radioterapia, la nuova tecnica conformazionale in 3D, permettendo il rilascio di forti dosi di radiazione altamente focalizzata permette di migliorare il quoziente terapeutico, consentendo nel frattempo alla parte sana del tessuto di non essere colpita. In modo che ne possano trarre giovamento anche i pazienti con peggior prognosi.

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Tumori non gliali

Medulloblastoma

Il medulloblastoma, come altre neoplasie embrionali quali il tumore cerebrale neuroectodermico primitivo o il neuroblastoma cerebrale, è un tumore maligno del sistema nervoso centrale molto raro nella popolazione adulta (oltre 21 anni). È il tumore cerebrale maligno più frequente nell’infanzia, anche se pure i giovani ne sono a rischio. Il picco d’incidenza si verifica nei bambini di età inferiore a 15 anni. Ogni anno in Italia se ne ammalano 350-400 bambini. Questo tumore è tipico della fossa cranica posteriore, ove si localizza in entrambi gli emisferi del cervelletto (più frequentemente nell’adulto) ovvero nel verme cerebellare (tipica sede dei medulloblastomi in età pediatrica). Essendo invasivo ed a rapida crescita, si diffonde ad altre parti del sistema nervoso centrale attraverso il liquor: può infiltrarsi nel pavimento del vicino quarto ventricolo ed estendersi nella sua cavità, e può anche passare nelle meningi. Più raramente, può dare metastasi extracraniche. I sintomi al presentarsi della neoplasia includono perdita di equilibrio, mancanza di coordinazione, diplopia, disartria e, a causa del coinvolgimento del quarto ventricolo (per il quale è comune un idrocefalo ostruttivo), i segni dell’idrocefalo, includenti cefalea, nausea, vomito, andatura instabile. La risonanza magnetica usualmente rivela una lesione massiva a significativo contrast enhancement coinvolgente il cervelletto. Come sopra si diceva, il medulloblastoma ha un’alta propensione ad infiltrarsi localmente nelle leptomeningi, così come a propagarsi attraverso lo spazio subaracnoideo coinvolgendo i ventricoli, la convessità cerebrale, le superfici leptomeningee spinali. Risulta di conseguenza necessario sottoporre a risonanza l’intero asse cranio-spinale. È affidato alla chirurgia il compito di rimuovere quanto più è possibile della massa rappresentata dalla lesione; l’esistenza di residui tumorali postchirurgici conducono ad una prognosi peggiore. Foriera di prognosi non favorevole è anche la presenza di cellule tumorali nel liquido cerebrospinale ovvero la rilevazione alla risonanza di metastasi leptomeningee. La chirurgia da sola di solito non è curativa, mentre lo può risultare in certi casi l’aggiunta di radioterapia all’asse cranio-spinale, con focalizzazione sul sito del tumore primario. L’aggiunta di chemioterapia dopo la radioterapia aumenta il tasso di guarigione. Si usano farmaci a base di platino (cisplatino o carboplatino), etoposide, e un agente alchilante (ciclofosfamide o lomustina) insieme alla vincristina. Con appropriato trattamento i casi di lunga sopravvivenza (superiore a 3 anni), per i pazienti di medulloblastoma, vanno dal 60% all’80%.

Meningioma

I meningiomi sono i tumori intracranici più diffusi (Vedi Tabella 1). Sono solitamente benigni ed originano dall’aracnoide, che ricopre il cervello e il midollo spinale. L’incidenza di questo tipo di tumori è di circa 2 casi all’anno ogni 100.000 abitanti. Sono più comuni nelle donne, nella sesta e settima decade di vita. La loro frequenza è maggiore per i pazienti con neurofibromatosi di tipo 2. La perdita del cromosoma 22 è caratteristica dei meningiomi, benché ancora non sia chiaro il significato prognostico di questa scoperta. Nonostante questa lesione esprima recettori per androgeni, estrogeni, progesterone e somatostatina, le terapie dirette all’utilizzo di questi recettori non hanno ancora mostrato efficacia.
I pazienti con meningioma possono presentare la sintomatologia tipica di una lesione massiva nella scatola cranica, incluse crisi epilettiche e deficit neurologici focali. Il meningioma, che può essere anche asintomatico, viene talvolta scoperto incidentalmente da una TAC o da una risonanza magnetica effettuate per altre ragioni. Questo tumore presenta alla risonanza un aspetto caratteristico che consiste, di norma, in un contrast enhancement uniforme lungo la dura, con netta separazione dal parenchima cerebrale. Altra caratteristica (benché non presente in tutti i casi) è la cosiddetta “coda durale”, rappresentato da un enhancement che si estende oltre la lesione, ad indicare il punto di ancoraggio nella dura. Frequente è la presenza di edema peritumorale, conseguenza del fattore di crescita vascolare endoteliale secreto dalle cellule tumorali, che influenza a sua volta l’effetto massa locale. Molti meningiomi scoperti incidentalmente non necessitano di trattamento al momento della diagnosi iniziale. Per i pazienti con mengiomi asintomatici può risultare appropriato limitarsi a tenere la lesione sotto osservazione. L’evidenza epidemiologica suggerisce che i due terzi di questi pazienti non avrà sintomatologia straordinaria. Se si riscontra nel paziente un significativo effetto massa, vi siano o no dei sintomi, il trattamento di elezione è normalmente la resezione completa. L’escissione è spesso realizzabile se il meningioma è situato sulla convessità cerebrale, il solco olfattivo, il seno sagittale superiore o la fossa posteriore. La resezione può risultare molto più difficoltosa se il tumore si presenta in altri siti, quali le regioni sfenoidale, parasagittale, orbitale, tentoriale o del clivus. In tali circostanze per il controllo del tumore risultano molto utili la radioterapia classica o la radiochirurgia stereotassica. In uno studio della Mayo Clinic, che confrontò la percentuale di controllo del tumore dopo resezione chirurgica e con radiochirurgia, in pazienti con meningioma intracranico di dimensioni medio-piccole e senza sintomi da effetto massa, la radiochirurgia risultò ottenere un migliore controllo del tumore (98% contro 88%) e con minori complicanze (10% contro 22%) rispetto alla escissione chirurgica.
La chirurgia stereotassica è normalmente riservata alle lesioni più piccole (cioè inferiori a 3–4 cm), laddove per lesioni più grandi ovvero prossime a strutture critiche, come i nervi ottici, si usa la radioterapia frazionata. Per quanto riguarda la chemioterapia, ad oggi nessun intervento farmacologico ha mostrato efficacia antitumorale riproducibile. Raramente i meningiomi presentano caratteristiche istologiche atipiche o di franca malignità. In questi rari casi però essi risultano altamente aggressivi. L’approccio a tali tumori è identico a quello per i tumori benigni, con la differenza che la radioterapia postchirurgica diventa usuale e non episodica.

Linfoma primario del SNC

I linfomi primari del sistema nervoso centrale (cioè che sorgono nel SNC in assenza di linfoma al di fuori del SNC al momento della diagnosi) costituiscono approssimativamente dal 2% al 3% di tutti i tumori cerebrali dei pazienti con un normale sistema immunitario. Il tumore è più comune nei maschi dai 55 ai 60 anni; quasi metà di tutti i linfomi si hanno in pazienti che hanno più di 60 anni e circa un quarto in pazienti con più di 70. L’incidenza sembra che stia aumentando, anche se non è chiaro se tale aumento sia reale o rifletta un’alterazione di rilevazione.
Esposti a un maggior rischio di linfoma del SNC sono sicuramente i pazienti con un sistema immunitario compromesso, quindi coloro che hanno subito un trapianto d’organi, quelli che hanno un’immunodeficienzacongenita o una malattia autoimmune o che sono infetti dal virus dell’AIDS. I linfomi cerebrali associati al virus dell’immunodeficienza sono collegati con il virus di Epstein-Barr, in particolare nei pazienti con un conteggio di linfociti CD4 di meno di 500 cellule per millimetro cubo (di sangue). La maggior parte dei linfomi del SNC sono del tipo a cellule B grandi. I pazienti presentano una varietà di sintomi caratteristici di lesione massiva focale o multifocale. La risonanza mostra di solito tumori, con contrast enhancement omogeneo, all’interno della materia bianca periventricolare profonda. Multifocalità ed enhancement disomogeneo sono tipici in pazienti con sistema immunitario compromesso. Estremamente importante è considerare il linfoma del SNC nella diagnosi differenziale dei tumori cerebrali. Si tenga conto che la somministrazione di corticosteroidi può dare come risultato la completa scomparsa dell’enhancementlesionale, rendendo difficoltosa la diagnosi. Di conseguenza, quando si consideri un linfoma del SNC in diagnosi differenziale occorre evitare i corticosteroidi, a meno che l’effetto massa non stia causando un serio ed immediato problema al paziente.
Criticamente importante è l’ottenimento di un campione bioptico della sospetta lesione, in quanto molte malattie del SNC, maligne e non, possono simulare un linfoma. Diversamente dai linfomi sistemici “a cellule B grandi”, per i quali sia la chemioterapia che la radioterapia sono efficaci e il trattamento di lesioni localizzate è curativo, il linfoma del sistema nervoso centrale tipicamente risponde alla terapia iniziale ma poi recidiva. Come per il linfoma sistemico, il ruolo della chirurgia è ristretto soprattutto all’ottenimento di appropriati campioni di tessuto per la diagnosi. La radioterapia dell’intero cervello (panencefalica) era una volta la strada maestra del trattamento. Sfortunatamente, anche con lesioni localizzate, la mediana di sopravvivenza con la sola radioterapia è di circa 1 anno. La recidiva interessa di solito il sito della precedente lesione più altre regioni. Interessanti sono le risposte con la chemioterapia. Hanno mostrato di fornire una migliore sopravvivenza globale, rispetto alla sola radioterapia, studi clinici nei quali è stato usato del metotrexato ad alte dosi, da solo (come primo trattamento e rinviando la radioterapia alla recidiva/progressione); metotrexato, vincristina, procarbazina, metotrexato intratecale, radioterapia panencefalica, citarabina; ovvero chemioterapia intraarteriosa (metotrexato per via intraarteriosa, ciclofosfamideed etoposide per via intravenosa), dopo modifica della barriera emato-encefalica con mannitolo. Nei regimi con metotrexato la mediana di sopravvivenza è risultata di molto superiore a quella associata alla redioterapia da sola (intervallo da 24 a 40 mesi). In alcuni casi la radioterapia è usata solo alla recidiva, in caso di regressione iniziale ottenuta con la chemioterapia; sono riportati casi di lunga sopravvivenza anche senza l’uso di radioterapia. Per la natura diffusa del linfoma del SNC, normale è l’affidamento alla radioterapia panencefalica, la quale però porta con sé un alto rischio di demenza, secondaria a leucoencefalopatia. Questo rischio potrebbe essere ridotto con lo sviluppo di strategie di controllo efficace del tumore che evitino la radioterapia panencefalica. La terapia iniziale per i pazienti con sistema immunitario compromesso è la riduzione delle cause di immunosoppressione. La prognosi per questi pazienti è normalmente peggiore di quella per i pazienti con alla diagnosi un sistema immunitario normale. A causa di infezioni concomitanti il tumore e una condizione fisica di solito non ottimale, in questi pazienti immunodepressi spesso la chemioterapia non può essere somministrata. Come per gli altri tumori cerebrali, la risposta ai trattamenti è correlata all’età ed alla condizione fisica.

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Tumori metastatici

Metastasi cerebrali

Le metastasi al cervello, i tumori intracranici più comuni negli adulti, sono 10 volte più frequenti dei tumori cerebrali primari. Si verificano nel 20-40% degli adulti con cancro e sono associate soprattutto con il carcinoma polmonare e mammario e col melanoma. Queste lesioni sono il risultato della propagazione di cellule cancerose attraverso il sangue e sono massimamente presenti alla connessione della materia grigia con quella bianca, dove il calibro dei vasi sanguigni cambia, intrappolando così gli emboli tumorali. L’80% delle lesioni si verificano negli emisferi cerebrali, il 15% nel cervelletto e il 5% nel tronco encefalico. Approssimativamente l’80% dei pazienti hanno una storia di cancro sistemico e il 70% presentano metastasi cerebrali multiple. Sostanziali passi avanti si sono fatti negli ultimi tempi nella diagnosi e nel trattamento di queste lesioni, migliorando sopravvivenza e controllo della sintomatologia. Segni e sintomi alla presentazione sono simili a quelli delle altre lesioni massive nel cervello. Lo strumento diagnostico di elezione è la risonanza con mezzo di contrasto. Tuttavia, nei pazienti di cancro, non tutte le lesioni cerebrali sono metastasi. In uno studio clinico prospettico su pazienti con cancro sistemico sospetti di avere una metastasi cerebrale singola, l’11% dei campioni di tessuto mostrò invece un tumore cerebrale primario o un’infiammazione ovvero un’infezione. Due studi prospettici randomizzati hanno mostrato che chirurgia più radioterapia panencefalica producono migliori risultati della sola chirurgia, in pazienti selezionati. Cioè in buone condizioni fisiche, con una lesione sistemica stabile o limitata e con una metastasi cerebrale singola chirurgicamente accessibile. Chirurgia più radioterapia danno come risultato un numero inferiore di decessi per cause neurologiche rispetto alla chirurgia da sola. Tuttavia l’aggiunta di radioterapia panencefalica non migliora la sopravvivenza globale rispetto alla sola chirurgia. Per le lesioni difficilmente trattabili chirurgicamente può risultare efficace la radiochirurgia stereotassica. Due studi prospettici randomizzati hanno verificato che pazienti selezionati con un numero limitato di metastasi cerebrali hanno avuto maggior giovamento quando trattati con radiochirurgia più radioterapia panencefalica che con trattamento di sola radioterapia a tutto il cervello. Un test clinico prospettico ha raffrontato l’efficacia di chirurgia e radiochirurgia, randomizzando i pazienti con singola piccola metastasi in un primo gruppo con chirurgia seguita da radioterapia panencefalica e un secondo gruppo con sola radiochirurgia. Non è stata trovata differenza significativa nei risultati. Analisi retrospettive hanno riportato risultati in conflitto. Ricapitolando, la letteratura mostra risultati equivalenti per chirurgia e radiochirurgia. Quest’ultima sembra più conveniente, efficace e sicura per lesioni piccole o in regioni inaccessibili alla chirurgia. La radiochirurgia offre un’alternativa ragionevole a pazienti che non sono candidabili alla chirurgia per ragioni mediche. Tuttavia la chirurgia è chiaramente la modalità ottimale per ottenere tessuto per la diagnosi e per l’escissione di lesioni che causano effetto massa. Quindi, radiochirurgia e chirurgia andrebbero meglio considerate come due metodiche complementari ma differenti, da usare ciascuna a seconda della diversa situazione del paziente. Prima di concludere questa parte, si osservi che, nella realtà, quasi il 50% dei pazienti con 1 o 2 metastasi cerebrali non sono candidabili per l’asportazione chirurgica a causa dell’inaccessibilità delle lesioni, l’estensione della malattia sistemica ovvero per altri fattori di complicazione. A questi pazienti, e ad altri con metastasi multiple, normalmente si offre come trattamento standard la radioterapia panencefalica. Con tale terapia in effetti sino a quasi il 50% di essi ottiene un miglioramento dei sintomi neurologici e il 50-70% mostra una risposta obbiettiva. La chemioterapia raramente ha il ruolo di terapia primaria nel caso di metastasi cerebrali. Molti tumori che metastasizzano al cervello (per es., il carcinoma polmonare non a piccole cellule, tumori in cui il sito di origine primario è sconosciuto o il melanoma) sono insensibili alla terapia farmacologica o risultano già pesantemente trattati con agenti che si riteneva potenzialmente efficaci. Per la maggior parte dei pazienti con metastasi cerebrali la mediana di sopravvivenza è di soli 4-6 mesi, dopo la radioterapia panencefalica. Tuttavia alcuni pazienti (con età inferiore a 60 anni, lesione singola e malattia sistemica sotto controllo) possono raggiungere una sopravvivenza maggiore, per il fatto che sono in grado di essere sottoposti a un approccio terapeutico più aggressivo. Ad esempio, una parte di questi pazienti riescono ad affrontare un’altra operazione chirurgica o la radiochirurgia stereotassica. Con trattamento aggressivo la mediana di sopravvivenza arriva a 40 settimane e più.

Metastasi leptomeningee

Il coinvolgimento delle leptomeningi avviene in circa il 5% dei pazienti di cancro e viene rilevato più di frequente, man mano che le metodiche diagnostiche migliorano ed i pazienti vivono più a lungo. Le neoplasie di origine più comuni sono il melanoma e i carcinomi mammario e polmonare. Il tumore raggiunge le leptomeningi come risultato della propagazione delle cellule cancerose attraverso il sangue o per diretta espansione da un preesistente deposito tumorale nel parenchima cerebrale. Le cellule tumorali risultano allora disseminate per tutto il nevrasse dal flusso del liquido cerebrospinale. I pazienti lamentano segni e sintomi riferibili a uno o più delle seguenti situazioni: danno locale ai nervi che viaggiano attraverso il fluido spinale (paralisi dei nervi cranici, debolezza motoria con comparsa di dolori radicolari, parestesie, fitte); invasione diretta del cervello o dei tessuti spinali ovvero interruzione del flusso sanguigno a quei tessuti (deficit neurologici focali o attacchi epilettici); ostruzione del normale flusso del liquido cerebrospinale (cefalea ed aumento della pressione endocranica); interferenza con il normale funzionamento del cervello (encefalopatia); ovvero infiltrazione perivascolare da parte di cellule tumorali, con conseguente ischemia locale e sintomi da colpo apoplettico. La diagnosi si effettua con l’esame del liquido cerebrospinale e/o la risonanza magnetica del cervello e del midollo spinale. Lo studio del liquor rivela la presenza di cellule maligne nel 50% dei pazienti; tuttavia in almeno il 10% dei malati con sospetto coinvolgimento leptomeningeo l’esame citologico rimane persistentemente negativo. L’aumento del numero di punture lombari (fino a 6) e del volume di liquido rimosso (10 ml per puntura) incrementa la possibilità di diagnosi positiva. Nel liquido cefalorachidiano la concentrazione di proteine è normalmente elevata, quella di glucosio può essere bassa, con presenza di pleocitosi. Lo studio radiologico può evidenziare idrocefalo in assenza di lesione massiva o enhancement diffuso delle leptomeningi. Senza terapia la mediana di sopravvivenza è di 4-6 settimane, con decesso dovuto a progressivo deterioramento neurologico. Spesso le metastasi leptomeningee sono una manifestazione dello stadio finale della malattia principale e la sola gestione dei sintomi può essere la soluzione più appropriata. Corticosteroidi ed analgesici offrono un temporaneo alleviamento. Ai pazienti con malattia sistemica minimale ed accettabile condizione fisica generale può essere offerto un trattamento per attenuare i sintomi e prolungare la sopravvivenza. La sopravvivenza mediana può essere aumentata da 3 a 6 mesi con radioterapia ai siti sintomatici e alle aree malate più voluminose individuate sulle lastre, e con terapia intratecale con metotrexato, citarabina e tiotepa (effettuata con puntura lombare o catetere Ommaya). Benché la chemioterapia riesca a prolungare significativemente la sopravvivenza di pazienti con malattia ematologica, tipo leucemia o anche linfoma, ottenere un beneficio attraverso il liquido cerebrospinale quando si ha a che fare con tumori solidi risulta perlomeno dubbio. In tali circostanze il decesso avviene per malattia sistemica avanzata. La maggior complicanza della terapia intratecale a base di metotrexato è rappresentata da una leucoencefalopatia necrotizzante che può svilupparsi dopo mesi di terapia in quei pochi pazienti che si giovano di una sopravvivenza prolungata. Questo effetto tossico devastante è comune soprattutto nei pazienti sottoposti a radioterapia prima o contemporaneamente alla terapia intratecale con metotrexato.

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