La sindrome di Werner (anche conosciuta come “progeria degli adulti“, in inglese “Werner syndrome” o “Werner’s syndrome” o “adult progeria“) è una malattia genetica ereditaria rara trasmessa con modalità autosomica recessiva che provoca invecchiamento precoce, associato a una predisposizione ai tumori. Lo sviluppo è generalmente normale fino al decimo anno di età; verso i 20 anni i capelli incanutiscono e diminuiscono, la voce diventa fievole e vi sono mutamenti cutanei. L’infarto o il tumore sono le principali cause di decesso, che nella maggior parte dei casi sopraggiunge tra i 40 e i 50 anni. Anche se la sindrome di Werner è anche conosciuta come “progeria degli adulti”, non deve essere comunque confusa con la progeria.

Patologie progeroidi

La sindrome di Werner fa parte di un gruppo di patologie dette “progeroidi”, che “determinano invecchiamento accelerato”, che comprende:

• progeria (sindrome di Benjamin Button);
• sindrome di Cockayne (sindrome di Weber-Cockayne);
• xeroderma pigmentoso;
• malattia di DeSanctis-Cacchione.

Eponimo

La sindrome di Werner deve il proprio nome allo scienziato tedesco Otto Werner, che, come studente, ha descritto la sindrome in quattro fratelli osservati con invecchiamento precoce, come parte della sua tesi di dottorato nel 1904.

Storia

Il tedesco Otto Werner fu il primo ad osservare la sindrome. In qualità di oftalmologo, Werner ha descritto diverse caratteristiche simili alla progeria e cataratta giovanile in molti dei suoi pazienti. Ha notato questi sintomi in particolare in una famiglia con quattro figli sequenziali che mostravano tutti le caratteristiche della sindrome all’incirca alla stessa età. Pensava che la causa fosse genetica, sebbene la maggior parte delle sue prove fossero cliniche. Tra il 1934 e il 1941, due internisti di New York, Oppenheimer e Kugel, coniarono il termine “Sindrome di Werner” in base alle ricerche dello scienziato tedesco, suscitando un’ondata di interesse e ricerca sulla malattia. Durante quel periodo, Agatson e Gartner hanno suggerito un possibile legame tra la sindrome di Werner e il cancro, visto che i malati di questa sindrome si ammalavano spesso di cancro. Tuttavia, fu solo nel 1966 che vi fu un consenso generale sulla modalità di ereditarietà autosomica recessiva per la sindrome. Nel 1981, i genetisti avevano individuato il gene WRN sul cromosoma 8, portando alla sua clonazione nel 1996. Questa clonazione del WRN è stata significativa perché ha rivelato che la proteina WRN prevista era costituita da una famiglia di DNA elicasi. Prima del 1996, si pensava che la sindrome di Werner fosse un modello per l’invecchiamento accelerato. Dalla scoperta del gene, è diventato chiaro che l’invecchiamento prematuro mostrato nella sindrome di Werner non è lo stesso, a livello cellulare, dell’invecchiamento normale. Il ruolo del WRN nella riparazione del DNA e le sue attività di esonucleasi ed elicasi sono state oggetto di molti studi negli ultimi anni. Dalla scoperta iniziale nel 1904, sono stati registrati molti altri casi di sindrome di Werner. Molti di questi casi si sono verificati in Giappone, dove un effetto fondatore ha causato un tasso di incidenza più elevato rispetto ad altre popolazioni. Il tasso di incidenza della sindrome di Werner in Giappone è di circa 1 caso ogni 100mila persone (1:100.000), in forte contrasto con il tasso di incidenza nel resto del mondo, molto inferiore.

Epidemiologia

La sindrome di Werner ha un tasso di incidenza globale inferiore a 1 su 100.000 nati vivi, sebbene l’incidenza in Giappone e Sardegna sia più alta, colpendo rispettivamente 1 su 20.000-40.000 e 1 su 50.000). Nel 2006 erano stati segnalati 1.300 casi. L’incidenza cresce nelle popolazioni “chiuse”, dove è presente un alto tasso di consanguineità.

Cause

La sindrome di Werner ha cause genetiche. Il gene WRN associato con la sindrome di Werner si trova sul cromosoma 8 negli esseri umani ed è l’unico gene noto per essere associato con tale sindrome. La malattia è causata da un mutazione nel gene WRN, (o RECQL2) che codifica una DNA elicasi. L’aumento del logoramento dei telomeri e l’instabilità genomica sono stati osservati nella sindrome di Werner e il rapido decadimento dei telomeri è ritenuto essere una causa delle manifestazioni cliniche e patologiche della malattia. Il processo attraverso cui il gene mutante WRN promuove l’instabilità dei telomeri è tuttora sconosciuto.

Trasmissione autosomica recessiva

La sindrome di Werner è una malattia autosomica recessiva. Una malattia è detta a trasmissione autosomica recessiva quando l’allele alterato deve essere presente in coppia (omozigosi), cioè sono necessarie due copie dell’allele difettoso per far sì che la malattia si esprima, a prescindere dal sesso. Non basta un solo genitore portatore sano o malato, bensì entrambi i genitori devono essere portatori sani o malati. Il fenotipo quindi si esprime quando nel genotipo dell’individuo sono presenti entrambi gli alleli responsabili, fatto che spiega l’alta probabilità di sviluppare malattie genetiche in caso di incesto. Quindi:

• un individuo che possegga entrambi gli alleli alterati: è portatore ed è malato;
• un individuo che possegga solo un allele alterato: è portatore ma è sano;
• un individuo che non possegga nessun allele alterato: NON è portatore ed è sano.

Essere portatore sano vuol dire quindi NON avere la patologia ma possedere nel proprio genotipo un allele mutato, che può essere trasmesso alle generazioni successive.

Dalla combinazione delle possibili condizioni di genitori sani, malati e portatori sani, deriva la distribuzione probabilità che la malattia sia trasmessa ai figli:

• genitori malato-malato: la probabilità che il figlio/a nasca malato è del 100%;
• genitori sano-malato: la probabilità che il figlio/a nasca portatore sano è del 100%;
• genitori malato-portatore sano: la probabilità che il figlio/a nasca malato è del 50% e del 50% che nasca portatore sano;
• genitori sano-portatore sano: la probabilità che il figlio/a nasca sano è del 50% e del 50% che nasca portatore sano;
• genitori portatore-portatore: la probabilità che il figlio/a nasca portatore sano è del 50% mentre è del 25% che nasca sano o malato.

Se nessuno dei genitori ha un allele mutato, non c’è ovviamente alcuna trasmissione autosomica recessiva ed i figli saranno tutti sani e NON portatori dell’allele mutato.

Nell’immagine che segue, è raffigurata la tipica situazione in cui entrambi i genitori sono sani ma portatori dell’allele mutato:

• un figlio su quattro avrà entrambi gli alleli alterati e sarà malato ed ovviamente portatore;
• due figli su quattro avranno un allele normale ed uno alterato e saranno sani ma anche portatori;
• un figlio su quattro avrà entrambi gli alleli normali e sarà sano e NON portatore.

Le altre quattro situazioni possibili sono raffigurate nelle seguenti immagini:

Sintomi e segni

I sintomi e segni della sindrome di Werner, includono:

• mancanza di crescita adolescenziale,
• incanutimento dei capelli,
• raucedine della voce,
• ispessimento della pelle,
• ulcere cutanee,
• diabete mellito,
• cataratta,
• ipogonadismo,
• elevato frequenza di vari tipi di tumori maligni (cancro),
• aterosclerosi,
• osteoporosi.

Anche se i sintomi si manifestano dopo dieci anni, la prima diagnosi avviene intorno ai sei anni. Dopo la pubertà l’invecchiamento avanza rapidamente, così che entro i 40 anni si appare di diversi decenni più vecchi.

Diagnosi

Gli individui affetti in genere crescono e si sviluppano normalmente fino alla pubertà quindi la diagnosi è in genere tardiva. L’età media della diagnosi è di ventiquattro anni, spesso realizzata quando non si osserva una crescita normale. La persona più giovane diagnosticata aveva sei anni. La diagnosi si basa sui segni e sintomi tipici e sul test genetico.

Prognosi e morte

La sindrome di Werner determina una diminuzione dell’aspettativa di vita di circa 30 anni. L’età mediana e media della morte è rispettivamente di 47–48 e 54 anni. Le principali cause di morte sono malattie cardiovascolari (spesso infarto miocardico), cancro e complicanze del diabete.

Trattamento

Una cura specifica per la sindrome di Werner non è stata ancora scoperta. Viene trattata indirettamente, gestendo le malattie associate e alleviando i sintomi per migliorare la qualità della vita. Le ulcere cutanee che accompagnano la sindrome possono essere trattate in diversi modi, a seconda della gravità. I trattamenti topici possono essere utilizzati per le ulcere minori, ma non sono efficaci nel prevenire la comparsa di nuove ulcere. Nei casi più gravi, può essere necessario un intervento chirurgico per impiantare un innesto cutaneo o amputare un arto, se necessario. Le malattie comunemente associate alla sindrome di Werner come il diabete e il cancro sono trattate generalmente nello stesso modo in cui lo sarebbero per un individuo senza la sindrome di Werner (ad esempio eliminando un tumore maligno tramite la chirurgia). Un cambiamento nella dieta e nell’esercizio fisico può aiutare a prevenire e controllare l’arteriosclerosi e screening regolari del cancro possono consentire la diagnosi precoce del cancro.

Ci sono prove che suggeriscono che il farmaco antinfiammatorio soppressore delle citochine SB203580 potrebbe essere una possibile opzione terapeutica per i pazienti con sindrome di Werner. Questo farmaco prende di mira la via di segnalazione p38 che può svolgere un ruolo nell’insorgenza dell’invecchiamento cellulare prematuro, dell’invecchiamento cutaneo, della cataratta e dell’ingrigimento dei capelli. La via p38 è stata anche implicata nella risposta infiammatoria che causa aterosclerosi, diabete e osteoporosi, tutti associati alla sindrome di Werner. Questo farmaco ha dimostrato di ripristinare le caratteristiche invecchiate delle cellule WS giovani in quelle osservate nelle cellule giovani e normali e di migliorare la durata della vita delle cellule WS in vitro. SB203580 è in fase di sperimentazione clinica e gli stessi risultati non sono ancora stati osservati in vivo.

Nel 2010, è stato scoperto che l’integrazione di vitamina C inverte l’invecchiamento precoce e diverse disfunzioni dei tessuti in un modello murino geneticamente modificato della malattia. La supplementazione di vitamina C sembrava anche normalizzare diversi marcatori molecolari legati all’età come i livelli aumentati del fattore di trascrizione NF-κB. Inoltre, diminuisce l’attività dei geni attivati ​​nella sindrome di Werner umana e aumenta l’attività dei geni coinvolti nella riparazione dei tessuti. Si sospetta che la supplementazione di vitamina C sia benefica nel trattamento della sindrome di Werner umana, sebbene non vi siano prove di attività anti-invecchiamento nei topi non mutanti.

Curiosità

Nell’episodio “Sol per amore” (Stargazer in a Puddle) della serie televisiva Bones, la vittima ha la sindrome di Werner. La sindrome di Werner è presente anche nel film del 1989 The Fly II, con Eric Stoltz, in cui il suo personaggio nasce come un bambino di 2 anni ma cresce rapidamente (5 volte la velocità normale) a causa del fatto che suo padre biologico ha i geni per metà mosca dal primo film del 1986 The Fly. La sindrome di Werner compare anche nel film del 1996 Jack, con Robin Williams, in cui il suo personaggio invecchia quattro volte più velocemente del normale. Nel videogioco Metal Gear Solid 4, Otacon cita la sindrome di Werner come la causa più probabile dell’invecchiamento prematuro di Solid Snake, anche se continua dicendo che i test non sono stati conclusivi. Tuttavia, in seguito si dice che il corpo di Solid Snake, creato come clone geneticamente modificato, era stato progettato per decomporsi rapidamente. In Resident Evil: The Final Chapter (2016), il mortale “T-Virus”, che causa la pandemia virale nella serie di film Resident Evil, si rivela essere la cura per la “progeria adulta”. James Marcus sviluppa originariamente il virus per curare la sua giovane figlia Alicia Marcus.

Articoli sulle malattie progeroidi:

• Progeria (sindrome di Benjamin Button): cause, trasmissione, età di esordio e sintomi
• Progeria (sindrome di Benjamin Button): diagnosi, terapie e aspettativa di vita
• Sindrome di Cockayne (sindrome di Weber-Cockayne): cause, sintomi, diagnosi, cure, prognosi
• Xeroderma pigmentoso: cause, trasmissione, tipi, sintomi, diagnosi, terapia, prognosi e mortalità
• Malattia di DeSanctis-Cacchione: cause, sintomi, diagnosi e terapie

Leggi anche:

• Progeria: addio a Sam Berns, il bambino che invecchiava troppo in fretta
• Malattia di Charcot-Marie-Tooth: cause, sintomi, diagnosi, terapia
• Le malattie genetiche più diffuse al mondo
• Differenza tra autosomica dominante e recessiva con esempi
• Sindrome di Turner: cariotipo, cause, sintomi e segni caratteristici
• Sindrome di Klinefelter: cariotipo, cause, sintomi e cura
• Sindrome di Down: cause, sintomi in gravidanza e nei neonati
• Fibrosi cistica polmonare: cos’è, sintomi in neonati e bambini, cure
• Malattia di Huntington: cos’è, ereditarietà, come si trasmette, età di insorgenza
• Anemia falciforme: cosa significa, cause, sintomi e cure
• Differenze tra la distrofia muscolare di Duchenne e di Becker
• Talassemia: cos’è, sintomi, cure, differenti tipi ed alimentazione
• Celiachia: cos’è il glutine, in quali alimenti è contenuto ed in quali no?
• Sindrome di Noonan: cause, sintomi nel neonato, aspettative di vita
• Sindrome di Bloom: cause, sintomi, diagnosi e terapia
• Bimba nata con organi fuori dal corpo, glieli avvolgono con una pellicola
• Münchhausen per procura: perché questa mamma tortura il proprio bambino?
• Spina bifida e difetti di chiusura del tubo neurale nel feto: trasmissione, prevenzione, diagnosi e cura
• Mielomeningocele, spina bifida e schisi vertebrale: complicanze, cura, prevenzione
• Encefalocele: cause, sintomi, diagnosi, cura e prevenzione
• Cos’è un cromosoma ed a che serve?
• Cos’è un gene ed a che serve?
• Differenza tra malattia genetica, ereditaria e congenita

Dott. Emilio Alessio Loiacono
Medico Chirurgo
Direttore dello Staff di Medicina OnLine

Se ti è piaciuto questo articolo e vuoi essere aggiornato sui nostri nuovi post, metti like alla nostra pagina Facebook o unisciti al nostro gruppo Facebook o ancora seguici su Twitter, su Instagram, su Mastodon, su Tumblr e su Pinterest, grazie!