I due bambini indiani nella foto in alto sono Anjali Kumari (a sinistra) e suo fratello Keshav Kumari (a destra). A dispetto dell’apparenza, hanno rispettivamente 7 anni e 18 mesi. Entrambi questi bambini indiani soffrono di “progeria“, anche chiamata “sindrome di Benjamin Button” o “sindrome di Hutchinson-Gilford“, una malattia genetica che causa un invecchiamento precoce delle cellule. Il bambino con progeria ha spesso malattie tipiche degli anziani, in particolare malattie cardiache, ictus, ipovisione e sordità, e tende a morire precocemente: l’aspettativa di vita massima di questi due bambini è di circa 20/25 anni, ma molti muoiono intorno ai 13 anni. La progeria è causata da una mutazione presente durante le prime fasi dello sviluppo embrionale. Può essere sporadica o trasmessa dai genitori, tuttavia raramente è trasmessa dal genitore affetto al figlio, perché i bambini affetti raramente vivono abbastanza a lungo per avere dei figli. In questo articolo ci occuperemo principalmente di cause e sintomi della malattia.

Patologie progeroidi

La progeria fa parte di un gruppo di patologie dette “progeroidi”, che “determinano invecchiamento accelerato”, che comprende:

• sindrome di Werner (progeria degli adulti);
• sindrome di Cockayne (sindrome di Weber-Cockayne);
• xeroderma pigmentoso;
• malattia di DeSanctis-Cacchione.

Eponimo e storia

La progeria viene anche chiamata “sindrome di Hutchinson-Gilford” o “sindrome di Hutchinson” in onore dei due medici inglesi che per primi la descrissero: Sir Jonathan Hutchinson nel 1886 e da Hastings Gilford nel 1904.
Una variante della progeria è stata descritta da Alexandre-Achille Souques e Jean-Martin Charcot e prende il nome di “geroderma infantilis” o “geroderma di Souques-Charcot“. Jean-Martin Charcot è anche famoso per essere stato il primo a descrivere la “malattia di Charcot-Marie-Tooth“.
La progeria viene anche spesso chiamata – in ambito extra-ospedaliero – “sindrome di Benjamin Button” con riferimento al film del 2008 “Il curioso caso di Benjamin Button” in cui il protagonista (Brad Pitt) appena nato appare visivamente e fisiologicamente simile ad un anziano e, con l’andare degli anni, ringiovanisce.

Etimologia

Il termine “progeria” deriva dai due termini greci:

• πρό (leggi “prò”) che significa “prima”;
• γέρων (leggi “gèron”) che significa “anziano”.

Insieme i due termini possono quindi essere tradotti come “anziano precocemente”.

Epidemiologia

La progeria è una malattia estremamente rara: secondo alcuni studi si verifica in 1 su 4 milioni di nascite, secondo altri in 1 caso su 8 milioni. Secondo uno studio olandese, la progeria si verifica invece in 1 caso su 20 milioni. Nel settembre 2020 erano segnalati appena 179 casi di progeria nel mondo, di cui 18 negli USA. Centinaia di casi sono stati riportati nella storia medica dal 1886, anno della scoperta della patologia. La Progeria Research Foundation ritiene comunque che potrebbero esserci fino a 150 casi di progeria non diagnosticati in tutto il mondo.

Età di esordio

La malattia è congenita, cioè già presente alla nascita. I primi sintomi si sviluppano molto rapidamente, durante i primi mesi di vita.

Cause

Le cause della progeria risiedono in una rarissima anomalia genetica che compare sporadicamente o che viene trasmessa con modalità autosomico dominante: una mutazione puntiforme in posizione 1824 del gene LMNA codificante per la lamina A (una componente della membrana del nucleo cellulare), in cui una citosina viene sostituita da una timina. Questa mutazione crea un sito di splicing con l’esone 11, determinando un breve e anomalo mRNA maturo. In fase di traduzione, viene prodotta una variante anomala della proteina prelamina il cui gruppo farnesile non può essere rimosso: denominata progerin o progerina. Quest’ultima non diventa parte della lamina nucleare (una struttura che racchiude il nucleo delle cellule umane), essendo fissata alla membrana nucleare interna: ciò determina il fatto che la lamina nucleare non sia in grado di fornire alla membrana nucleare un adeguato supporto strutturale, provocando l’assunzione di una forma anomala e limitando la capacità della cellula di dividersi. In parole semplici il danno genico non permette la creazione di una membrana del nucleo delle cellule normale: ciò compromette la capacità della cellula di replicarsi correttamente e porta un rapido invecchiamento dei tessuti. Ci sono stati solo due casi in cui una persona sana era nota per essere portatrice della mutazione LMNA che causa la progeria. Un caso particolare è quello di una famiglia indiana che aveva tre dei cinque figli affetti da progeria. Difetti del gene LMNA causano non solo la progeria, ma anche altre patologie, tra cui la cardiomiopatia dilatativa (CMD) associata a disturbi di conduzione atrioventricolare del cuore.

Trasmissione

La progeria è causata da una mutazione sporadica, ma può essere trasmessa ai figli dai genitori come carattere autosomico dominante, anche se raramente gli individui con progeria vivono abbastanza a lungo da avere una prole. Una malattia è detta a trasmissione autosomica dominante quando basta una singola copia dell’allele difettoso per far sì che la malattia si esprima, a prescindere dal sesso (basta un solo genitore malato). Il figlio di un individuo affetto ha la probabilità del 50% di essere affetto, cioè 1 figlio su 2 è malato e può trasmettere a sua volta la malattia alla metà dei suoi figli. In questo caso non può esistere un “portatore sano” (cosa che invece si può verificare nella trasmissione autosomica recessiva): chi possiede l’allele alterato, ha la patologia, mentre chi non lo possiede è sano. Di conseguenza da due genitori sani nascono il 100% di figli sani, mentre se entrambi i genitori sono malati allora si avranno il 100% di figli malati.

Sintomi e segni precoci

Già nei primi mesi di vita si sviluppano i primi segni della malattia, che includono:

• difetto nella crescita;
• sclerodermia localizzata (pelle più dura).

Entro 18 mesi/2 anni di vita, si notano inoltre:

• crescita limitata;
• alopecia (perdita di capelli);
• aspetto caratteristico con viso piccolo, mandibola poco prominente e naso schiacciato.

Sintomi e segni tardivi

Dopo i 5 anni di vita i segni e sintomi di progeria tendono a diventare più marcati e rendono il bimbo con progeria clinicamente simile ad un anziano:

• nanismo;
• pelle rugosa;
• viso stretto;
• aterosclerosi;
• insufficienza renale;
• perdita della vista;
• aterosclerosi;
• problemi cardiovascolari;
• sclerodermia (indurimento della pelle) sul tronco e sulle estremità del corpo;
• corpi fragili e piccoli;
• testa più grande rispetto al corpo;
• vene del cranio evidenti dall’alopecia;
• poco grasso corporeo e poca massa muscolare;
• rigidità articolare;
• frequente lussazione dell’anca;
• cute sottile;
• pubertà ritardata;
• ipogonadismo (testicoli piccoli);
• eruzione tardiva dei denti;
• difficoltà di alimentazione;
• esoftalmo;
• difficoltà nel parlare;
• osteoartrosi;
• ipoplasia delle falangi distali delle dita
• pelle glabra (assenza di peli);
• retrognazia e micrognazia (mandibola piccola e retrusa);
• sopracciglia diradate;
• unghie sottili;
• ritardo di chiusura della fontanella;
• labbra sottili;
• anomalie ossee, in particolare delle clavicole.

Per quanto riguarda le caratteristiche dell’invecchiamento che la progeria sembra manifestare, lo sviluppo dei sintomi è paragonabile all’invecchiamento a un ritmo da otto a dieci volte più veloce del normale. Rispetto a quelli che non mostrano la progeria, i pazienti non mostrano neurodegenerazione o predisposizione al cancro. Inoltre non sviluppano condizioni comunemente associate all’accumulo di danni, come la cataratta (causata dall’esposizione ai raggi UV) e l’artrosi.

Possibilità di avere figli

Sebbene molti bambini con progeria muoiano prima della pubertà e quindi prima della possibilità di avere dei figli, le persone con progeria che hanno superato la pubertà hanno uno sviluppo riproduttivo normale e sono noti casi di donne con progeria che hanno partorito una prole sana.

Sviluppo mentale

Sebbene inizialmente si reputasse che i bimbi con progeria avessero un ritardo mentale, recenti ricerche hanno dimostrato che lo sviluppo mentale dei pazienti con progeria non è influenzato negativamente; infatti, l’intelligenza tende ad essere nella media e – in alcuni casi – anche al di sopra della media. Famoso è il caso di Sammy Basso, un malato di progeria italiano che il 17 luglio 2018 ha conseguito la laurea in Scienze naturali con 110 e lode.

Conseguenze psicologiche

La progeria è purtroppo, ad oggi, una patologia che non ha alcuna cura specifica capace di evitare l’invecchiamento precoce. I soggetti con questa patologia, soprattutto superata la prima infanzia, quando cioè iniziano a capire di avere una patologia che li rende esteticamente diversi rispetto al resto della popolazione e che li porterà anzitempo alla morte, tendono a sviluppare isolamento sociale, depressione e ideazioni suicidarie.

Continua la lettura con: Progeria (sindrome di Benjamin Button): diagnosi, terapie e aspettativa di vita

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Dott. Emilio Alessio Loiacono
Medico Chirurgo
Direttore dello Staff di Medicina OnLine

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