Progeria (sindrome di Benjamin Button): diagnosi, terapie e aspettativa di vita

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Sam Berns, nel centro, affetto da progeria

La “progeria“, anche chiamata sindrome di Benjamin Button” o “sindrome di Hutchinson-Gilford“, è una malattia genetica che causa un invecchiamento precoce delle cellule che si riflette nell’aspetto caratteristico dei pazienti, che già da bambini appaiono come se fossero anziani. Il bambino con progeria ha spesso malattie tipiche della senescenza, in particolare malattie cardiache, ictus, ipovisione e sordità, e tende a morire precocemente: l’aspettativa di vita massima è di circa 20/25 anni, tuttavia molti pazienti muoiono prima della pubertà. La progeria è causata da una mutazione presente durante le prime fasi dello sviluppo embrionale. Può essere sporadica o trasmessa dai genitori, tuttavia raramente è trasmessa dal genitore affetto al figlio, perché i bambini affetti raramente vivono abbastanza a lungo per avere dei figli. La progeria fa parte di un gruppo di patologie dette “progeroidi“, che “determinano invecchiamento accelerato”, che comprende la sindrome di Werner, la sindrome di Cockayne, lo xeroderma pigmentoso e la malattia di De Sanctis-Cacchione. In questo articolo ci occuperemo principalmente di diagnosi, terapia, cause di morte ed aspettativa di vita della patologia.

Diagnosi

I segni della malattia iniziano a comparire precocemente e fanno sospettare la malattia. Un test genetico per la mutazione del gene LMNA può confermare la diagnosi di progeria. Prima dell’avvento del test genetico, la diagnosi errata era comune.

Diagnosi differenziale

La progeria deve essere distinta da altre sindromi progeroidi, tra cui la sindrome di Werner che si distingue per una minore espressività clinica e un esordio più tardivo. Tuttavia oggi è nota una forma atipica della sindrome di Werner (atypical Werner Syndrome, aWS) che è causata da una mutazione del gene LMNA, il medesimo gene mutato nella progeria di Hutchinson-Gilford. La diagnosi viene costruita in base ai segni e sintomi, quali sclerodermia, la crescita abnorme e perdita di capelli. Un test genetico per mutazioni al gene LMNA è in grado di confermare la diagnosi di progeria.

Aspettativa di vita

L’aspettativa di vita per i pazienti con progeria, nel migliore dei casi in genere non supera i 20/25 anni di età, tuttavia non è purtroppo raro osservare bimbi di neanche 10 anni con progeria, morire per problemi cardiologici. La maggioranza dei pazienti muore entro i 13 anni. Eccezionale è il caso dell’italiano vicentino Sammy Basso, nato a Schio il 1º dicembre 1995, il malato di progeria più longevo al mondo. Si ritiene che Tiffany Wedekind di Columbus, Ohio, sia la più anziana sopravvissuta alla progeria a 43 anni nel 2020.

Cause di morte

I pazienti con progeria muoiono generalmente a causa di malattie tipiche dell’età senile, tra cui cardiopatie, infarto del miocardio o ictus cerebrali. Il 90% dei pazienti muore per complicanze dell’aterosclerosi.

Terapie

Una cura definitiva per la progeria attualmente non esiste, tuttavia – sebbene non esistano trattamenti efficaci per la progeria stessa – esistono compunte terapie valide per i problemi che provoca, come problemi artritici, respiratori e cardiovascolari. Per la natura del problema, il paziente necessita di un supporto neuropsichiatrico e psicologico. Nel novembre 2020, la Food and Drug Administration statunitense ha approvato lonafarnib, che aiuta a prevenire l’accumulo di progerina difettosa e proteine ​​simili. Uno studio clinico nel 2018 indica tassi di mortalità significativamente più bassi – trattamento con lonafarnib da solo rispetto a nessun trattamento (3,7% contro 33,3%) – in un periodo di follow-up post-trial medio di 2,2 anni. Il farmaco viene assunto due volte al giorno sotto forma di capsule e può costare 650.000 dollari all’anno, il che lo rende proibitivo per la stragrande maggioranza delle famiglie. Non è chiaro come sarà coperto dall’assicurazione sanitaria negli Stati Uniti. Gli effetti collaterali comuni del farmaco includono “nausea, vomito, diarrea, infezioni, diminuzione dell’appetito e affaticamento”.
Altre opzioni di trattamento si sono concentrate sulla riduzione delle complicanze (come le malattie cardiovascolari) con un intervento chirurgico di bypass coronarico e acido acetilsalicilico a basse dosi.
È stato tentato un trattamento con l’ormone della crescita. L’uso di morpholinos è stato anche tentato nei topi e nelle colture cellulari al fine di ridurre la produzione di progerina. Sono stati utilizzati oligonucleotidi antisenso morpholino specificamente diretti contro la giunzione mutata dell’esone 11-esone 12 nei pre-mRNA mutati.
È stato proposto un tipo di farmaco antitumorale, gli inibitori della farnesiltransferasi (FTI), ma il loro uso è stato per lo più limitato a modelli animali. Nel maggio 2007 è iniziata una sperimentazione clinica di Fase II che utilizzava il lonafarnib FTI. Negli studi sulle cellule un altro farmaco antitumorale, la rapamicina, ha causato la rimozione della progerina dalla membrana nucleare attraverso l’autofagia. È stato dimostrato che la pravastatina e lo zoledronato sono farmaci efficaci quando si tratta di bloccare la produzione del gruppo farnesile. Gli inibitori della farnesiltransferasi (FTI) sono farmaci che inibiscono l’attività di un enzima necessario per creare un collegamento tra le proteine ​​​​della progerina e i gruppi farnesile. Questo collegamento genera l’attaccamento permanente della progerina al bordo nucleare. Nella progeria, possono verificarsi danni cellulari perché si verifica quell’attaccamento e il nucleo non è in uno stato normale. Lonafarnib è un FTI, il che significa che può evitare questo collegamento, quindi la progerina non può rimanere attaccata al bordo del nucleo e ora ha uno stato più normale.
Gli studi su sirolimus, un inibitore di mTOR, dimostrano che può ridurre al minimo gli effetti fenotipici dei fibroblasti di progeria. Altre conseguenze osservate del suo utilizzo sono l’abolizione del blebbing nucleare, la degradazione della progerina nelle cellule colpite e la riduzione della formazione di aggregati di progerina insolubili. Questi risultati sono stati osservati solo in vitro e non sono i risultati di alcuno studio clinico, sebbene si ritenga che il trattamento possa giovare ai pazienti con HGPS.
Una possibile cura per la progeria, mediante l’editing genetico, è stata testata con successo sui topi e potrebbe essere testata sull’uomo nel prossimo futuro.

Casi famosi

A parte i già prima citati Sammy Basso e Tiffany Wedekind, esistono vari casi famosi di individui con progeria. Ad esempio Yan Hui, studente che invecchiò rapidamente e morì in giovane età, apparendo come un anziano alla fine dei suoi 20 anni. Potrebbe essere uno dei primi potenziali esempi noti di progeria nella storia.

Nel 1987, il quindicenne Mickey Hays, che aveva la progeria, è apparso insieme a Jack Elam nel documentario I Am Not a Freak (“non sono un fenomeno da baraccone”). Elam e Hays si sono incontrati per la prima volta durante le riprese del film di fantascienza del 1986 Incontri ravvicinati ad Aurora, in cui Hays è stato scelto per interpretare un alieno. L’amicizia che si sviluppò durò fino alla morte di Hays nel 1992, nel giorno del suo ventesimo compleanno. Elam ha detto: “Sai che ho incontrato molte persone, ma non ho mai incontrato nessuno che mi sia stato accanto come Topolino”.

Il libro di Harold Kushner del 1978 When Bad Things Happen to Good People (“Quando le cose cattive capitano alle persone buone”) è stato scritto in risposta alla morte di suo figlio di 14 anni, affetto da progeria.

Margaret Casey, una paziente di 29 anni con progeria che all’epoca si credeva fosse la più anziana sopravvissuta alla malattia dell’invecchiamento precoce, morì domenica 26 maggio 1985. Casey, un’artista freelance, fu ricoverata allo Yale-New Haven Hospital la notte del 25 maggio con problemi respiratori, che ne causarono la morte.

Sam Berns (la cui foto è presente all’inizio di questo articolo) era un attivista americano affetto da progeria. È stato il soggetto del documentario della HBO Life Secondo Sam. Berns ha anche tenuto un discorso TEDx intitolato La mia filosofia per una vita felice il 13 dicembre 2013.

Hayley Okines era un paziente di progeria inglese che ha diffuso la consapevolezza della condizione.

Rania era una paziente di progeria francese morta il 16 ottobre 2020, all’età di 16 anni. Era una creatrice popolare sulle piattaforme di social media TikTok, Instagram e YouTube con 871.000 follower su TikTok, 700.000 su Instagram e 320.000 su YouTube.

Leon Botha, il pittore e DJ sudafricano noto per il suo lavoro con il duo hip-hop Die Antwoord, viveva di progeria. Morì nel 2011, all’età di 26 anni.

Alexandra Peraut è una ragazza catalana con progeria che ha ispirato il libro Una nena entre vint milions (“Una ragazza tra 20 milioni”), un libro per bambini per spiegare la progeria ai giovani.

Adalia Rose Williams, nata il 10 dicembre 2006, era una ragazza americana con progeria, una nota YouTuber e vlogger che condivideva la sua vita quotidiana sui social media. Morì il 12 gennaio 2022, all’età di 15 anni.

Continua la lettura con: Progeria (sindrome di Benjamin Button): cause, trasmissione, età di esordio e sintomi

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Dott. Emilio Alessio Loiacono
Medico Chirurgo
Direttore dello Staff di Medicina OnLine

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