La sindrome di Norrie è una rarissima malattia genetica vitreoretinica recessiva legata all’X causata da mutazione del gene NDP presente sul cromosoma X, che può causare anomalie dello sviluppo retinico, cecità totale bilaterale congenita (già presente alla nascita), glaucoma, cataratta, sordità, ritardo nello sviluppo psicomotorio, disturbi comportamentali e Continua a leggere
La sindrome di Norrie è una rarissima malattia genetica vitreoretinica recessiva legata all’X causata da mutazione del gene NDP presente sul cromosoma X, che può causare anomalie dello sviluppo retinico, cecità totale bilaterale congenita (già presente alla nascita), glaucoma, cataratta, sordità, ritardo nello sviluppo psicomotorio, disturbi comportamentali e Continua a leggere
Sam Berns, nel centro, affetto da progeria
La “progeria“, anche chiamata “sindrome di Benjamin Button” o “sindrome di Hutchinson-Gilford“, è una malattia genetica che causa un invecchiamento precoce delle cellule che si riflette nell’aspetto caratteristico dei pazienti, che già da bambini appaiono come Continua a leggere
I due bambini indiani nella foto in alto sono Anjali Kumari (a sinistra) e suo fratello Keshav Kumari (a destra). A dispetto dell’apparenza, hanno rispettivamente 7 anni e 18 mesi. Entrambi questi bambini indiani soffrono di “progeria“, anche chiamata Continua a leggere
Con “fenilchetonuria” o “iperfenilalaninemia di tipo I” in medicina si indica la presenza di elevate concentrazione di Continua a leggere
Con “retinoblastoma” si indica il tumore maligno (cancro) oculare più frequente in età pediatrica: colpisce annualmente la retina di un bambino ogni ventimila nati vivi. I primi segni e sintomi sono riscontrati in bambini di età inferiore ai 3 anni. Nel 40% dei casi ha un’origine ereditaria. Può svilupparsi sia ad entrambi gli occhi che – più spesso – ad un occhio soltanto (forma sporadica di retonoblastoma). Il retinoblastoma è causato da una mutazione del gene oncosoppressore del retinoblastoma (RB) che codifica per una specifica proteina. L’alterata funzione di tale proteina comporta la proliferazione incontrollata di cellule e lo sviluppo del tumore all’interno dell’occhio. La mutazione può essere trasmessa per via ereditaria o insorgere spontaneamente (mutazione sporadica) dando luogo a due tipi di patologia:
Il retinoblastoma ereditario rappresenta il 40% circa dei casi totali di retinoblastoma, mentre il retinoblastoma sporadico rappresenta il 60% dei casi totali. La forma ereditaria è quindi la più diffusa.
Il retinoblastoma ereditario è più frequentemente bilaterale (colpisce entrambi gli occhi), mentre il retinoblastoma sporadico è più frequentemente monolaterale (interessa un occhio soltanto).
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Il retinoblastoma ereditario ha generalmente una diffusione più rapida, mentre il retinoblastoma sporadico ha di solito una diffusione più lenta. La forma ereditaria può determinare metastasi in tempi più brevi rispetto alla forma sporadica.
Il retinoblastoma ereditario tende a manifestarsi tra i 2 e i 6 mesi di vita; il retinoblastoma sporadico tende invece a manifestarsi tra i 2 e i 4 anni dopo la nascita. La forma ereditaria è quindi più precoce.
Il retinoblastoma ereditario è determinato dall’eredità di un allele mutato del gene oncosoppressore RB1, 13q14 (alterazione genetica ereditata da un genitore di tipo autosomica dominante), per cui gli individui colpiti hanno una forte predisposizione genetica e sono maggiormente a rischio di sviluppare la patologia in tempi più brevi e nella forma bilaterale (cioè a entrambi gli occhi): in altre parole è loro necessaria e sufficiente una ulteriore unica mutazione per sviluppare la malattia. Evidentemente nel corso della vita di ogni individuo è altamente probabile che avvengano molteplici mutazioni somatiche indipendenti in cellule diverse; se il background in cui si verificano è già alterato, ognuna di queste darà luogo ad un tumore. È un esempio di penetranza incompleta: si è calcolata per un valore di circa 90%; 9 individui su 10 portatori del gene manifestano questa malattia.
Il retinoblastoma sporadico non è influenzato da alcuna componente genetica famigliare. Colpisce solitamente un solo occhio e il suo decorso è generalmente più lento rispetto al retinoblastoma ereditario. In quest’ultimo, occorre che in un’unica cellula entrambi gli alleli siano mutati: in altre parole occorrono due mutazioni, che statisticamente richiedono un tempo molto maggiore.
In entrambe le forme il retinoblastoma può essere asintomatico, cioè non determina alcun sintomo, né “premonitore” né “precoce” e proprio per questo motivo viene purtroppo diagnosticato tardivamente. La sintomatologia si presenta generalmente entro i primi 5 anni di vita. Il segno più frequente è la leucocoria , ovvero, un riflesso bianco nella pupilla simile a una piccola macchia, dovuto alla massa tumorale che si sviluppa all’interno della camera vitrea. Frequente è anche il verificarsi di strabismo (la deviazione di uno o entrambi gli occhi verso l’interno o verso l’esterno dovuta a perdita di fissazione dell’occhio affetto).
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In entrambe le forme, la diagnosi si fa inizialmente attraverso l’esame del fondo oculare, mentre in seconda battuta è fondamentale che i bambini siano sottoposti ad ecografia oculare. Talvolta, nei centri ad alta specializzazione vengono sottoposti anche a fluorangiografia. È importante sempre che gli esami siano eseguiti in tutti e due gli occhi, in quanto anche le forme inizialmente unilaterali possono poi determinare interessamento dell’altro occhio. Il bambino deve essere sottoposto, se possibile, a TAC e risonanza magnetica per valutare il coinvolgimento del nervo ottico o la presenza di eventuali metastasi.
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In entrambe le forme, attualmente esistono dei protocolli terapeutici stabiliti dalla comunità scientifica che impongono determinati trattamenti a seconda dello stadio di malattia. I trattamenti locali includono:
A questi trattamenti viene associata attualmente una chemioterapia per via sistemica. Negli ultimi tempi si sta affermando l’utilizzo di chemioterapia per via arteriosa, attraverso l’arteria oftalmica. Purtroppo nelle forme più avanzate di malattia è necessario rimuovere chirurgicamente il bulbo oculare malato.
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Si dice OMOZIGOTE quando un individuo porta due alleli identici per uno stesso gene (AA o aa), mentre ETEROZIGOTE quando un individuo porta due alleli differenti per lo stesso gene (Aa). Il termine omozigote si riferisce quindi ad un gene in cui l’informazione riportata, che determina il fenotipo, dall’allele materno, è identica a quella paterna. Diversamente, negli eterozigoti, il contributo dell’allele materno e paterno è diverso. In tal caso la determinazione fenotipica è correlata ai concetti di dominanza e recessività genetica.
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La sindrome di Klinefelter è una condizione caratterizzata dalla presenza di un cromosoma sessuale X in più nei soggetti di sesso maschile (47,XXY). Questa condizione prende il nome dal medico statunitense Harry Klinefelter, del Massachusetts General Hospital di Boston, che nel 1942 pubblicò i risultati delle sue ricerche su nove uomini che manifestavano testicoli ipotrofici, aumento del volume delle mammelle e diminuzione/mancanza di peli sulla superficie corporea. L’assetto cromosomico dei soggetti aventi tali caratteristiche fisiche fu identificato negli anni Cinquanta; negli anni Settanta, l’istituto statunitense National Institute of Child Health and Human Development avviò uno screening su larga scala per determinare il tipo di cromosomi sessuali presenti in 40.000 neonati, e la frequenza della condizione XXY. Attualmente, sembra che l’incidenza di XXY sia relativamente alta (circa uno su 1000 neonati maschi); in realtà, solo una bassa percentuale di questi individui sviluppano una vera e propria sindrome, cioè un insieme di disturbi correlati al loro particolare assetto cromosomico. Per questo motivo, molti autori hanno preferito abbandonare la vecchia denominazione di sindrome di Klinefelter, e indicano i soggetti in questione semplicemente come “maschi-XXY”.
CAUSE
Le cause che portano allo sviluppo di un maschio-XXY non sono ancora del tutto conosciute. Sembra che vi possa essere una relazione con l’età in cui la madre affronta la gravidanza, ma non vi sono dati che indichino con precisione la correlazione tra età della madre e incidenza di XXY. Qualunque sia la causa, il meccanismo che conduce alla formazione di un embrione XXY è un’errore al momento della meiosi e della formazione dei gameti nei genitori; tale errore è costituito dalla mancata separazione dei cromosomi omologhi, da cui possono derivare cellule uovo con un corredo cromosomico normalmente aploide ma con due cromosomi sessuali (XX), oppure spermatozoi con corredo cromosomico aploide ma due cromosomi sessuali (X e Y). Al momento della fecondazione, la fusione di uno spermatozoo XY con un uovo normale X, oppure di uno spermatozoo normale Y con un uovo XX produce l’individuo XXY.
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SINTOMI
I maschi-XXY sono spesso più alti dei loro genitori; tendono all’obesità; sono privi o carenti di barba e di peli; possono presentare mammelle più o meno sviluppate (fenomeno detto ginecomastia), e sviluppare una corporatura con proporzioni di tipo femminile (ad esempio, con fianchi più arrotondati e spalle più strette dei maschi XY). Molti di essi, inoltre, sono colpiti da difficoltà nello sviluppo del linguaggio; iniziano a parlare più tardi rispetto agli altri bambini e in seguito possono incontrare problemi nella lettura e nella scrittura. Raggiunta la pubertà, i maschi XXY sviluppano un pene di dimensioni normali; i testicoli rimangono però di dimensioni ridotte (ipogonadismo). Inoltre, questi individui sono sterili.
DIAGNOSI
La condizione XXY può essere diagnosticata attraverso test di diagnosi prenatale, quali l’amniocentesi e l’ esame dei villi coriali. Può altrimenti passare inosservata fino all’età scolare, in cui i bambini XXY possono manifestare difficoltà di linguaggio e di scrittura, presentano un comportamento piuttosto timido e statura elevata; tali caratteri, comunque, non sono sufficienti a una diagnosi. Nell’adolescenza, può comparire l’ingrossamento mammario, ma solo nel 10% dei casi è tale da creare imbarazzo al ragazzo e da fare pensare alla condizione di Klinefelter. La maggior parte dei pazienti Klinefelter vengono diagnosticati in età fertile, quando, dopo aver tentato il concepimento ed essersi rivolti ad un centro di Andrologia, ricevono una diagnosi di infertilità causata da azoospermia. In seguito a tale riscontro e all’effettuazione del cariotipo da sangue periferico, vengono classificati come maschio-XXY.
TERAPIA
L’ingrossamento delle mammelle dei maschi-XXY, se è particolarmente accentuato, può trovare una risoluzione chirurgica; iniezioni regolari di testosterone e altri ormoni androgeni, praticate dall’inizio della pubertà, possono favorire la crescita dei peli e lo sviluppo di una struttura corporea di tipo maschile. Le difficoltà di linguaggio possono migliorare con l’ausilio di specialisti, tanto più quanto più precocemente inizia il trattamento. L’infertilità dei maschi-XXY, invece, in genere non può essere trattata; sono noti comunque alcuni rari casi di maschi-XXY capaci di procreare con tecniche di fecondazione assistita. Non sono note nascite di bambini 47,XXY da padri Klinefelter.
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