La sindrome di Norrie è una rarissima malattia genetica vitreoretinica recessiva legata all’X causata da mutazione del gene NDP presente sul cromosoma X, che può causare anomalie dello sviluppo retinico, cecità totale bilaterale congenita (già presente alla nascita), glaucoma, cataratta, sordità, ritardo nello sviluppo psicomotorio, disturbi comportamentali e ritardo mentale. Essendo una malattia recessiva X linked ed avendo i maschi solo un cromosoma X ottenuto dalla propria madre, solo i maschi vengono in genere colpiti, mentre le femmine non sono praticamente mai colpite (salvo casi eccezionali, in cui il padre sia malato e la madre portatrice sana), potendo però essere portatrici sane e quindi potendo trasmettere la malattia al proprio figlio maschio. La sindrome di Norrie deve il suo nome all’oftalmologo danese Gordon Norrie.

Sinonimi

La sindrome di Norrie viene anche chiamata:

• displasia oculo-acustico-cerebrale;
• malattia di Norrie;
• sindrome di Gordon Norrie;
• malattia di Gordon Norrie;
• morbo di Norrie;
• atrofia bulbare ereditaria;
• cecità di Episkopi;
• malattia di Norrie-Warburg.

In inglese viene chiamata “Norrie disease” o “Norrie-Warburg disease” o “Gordon Norrie disease” o “Norrie syndrome”.

Cenni storici

Nel 1961 l’oftalmologo danese Mette Warburg riferì di una famiglia danese che presentava sette casi di una malattia degenerativa ereditaria nel corso di sette generazioni. Il primo membro della famiglia ad essere studiato a fondo fu un bambino di 12 mesi. All’esame del bambino a tre mesi, si notò che era normale tranne che il suo cristallino appariva opaco e le sue iridi si stavano deteriorando. L’area dietro il suo obiettivo era piena di una massa giallastra in crescita. Cinque mesi dopo, il suo occhio sinistro è stato rimosso a causa del sospetto di retinoblastoma, un tumore della retina. Un esame istologico ha mostrato una massa necrotica emorragica nella camera posteriore, circondata da tessuto gliale indifferenziato (immaturo, non sviluppato). La diagnosi includeva uno pseudotumore della retina, iperplasia dell’epitelio pigmentato retinico, ciliare e dell’iride, ipoplasia e necrosi dello strato interno della retina, cataratta e tisi bulbare. Il medico aveva sospettato un tumore, anche se è emerso che si trattava di un difetto dello sviluppo che portava alla malformazione delle parti interne dell’occhio. L’occhio non era funzionale e le cellule avevano già iniziato la necrosi, inoltre il globo oculare aveva iniziato a ridursi a causa della sua disfunzione (phthisi bulbi). In questa famiglia danese, cinque delle sette persone in questi casi hanno sviluppato la sordità più tardi nella vita. Inoltre, in quattro dei sette, la capacità mentale è stata determinata essere bassa. Dopo che Warburg fece ricerche sulla letteratura in varie categorie mediche, scoprì 48 casi simili che riteneva fossero causati anche da questa malattia. Warburg suggerì che questa malattia prendesse il nome da un altro famoso oftalmologo danese, Gordon Norrie (1855-1941), famos per il suo lavoro con i non vedenti e per essere stato chirurgo presso l’Istituto danese per i ciechi per 35 anni.

Epidemiologia

La sindrome di Norrie è molto rara: si stima che attualmente vi siano circa 200/600 casi in tutto il mondo.

Età di esordio

I sintomi e segni della sindrome di Norrie compaiono di solito alla nascita o nei primi mesi di vita. La cecità bilaterale è congenita (già presente alla nascita).

Cause

La causa della malattia di Norrie è la mutazione del gene NDP (“gene della malattia di Norrie”) presente sul cromosoma sessuale X. Il gene NDP è relativo al fattore di crescita del nodo della cistina Norrin. Anche se in alcuni casi estremamente rari la mutazione è spontanea (de novo mutations) e si verifica quindi senza una storia famigliare di sindrome di Norrie, nella maggioranza dei casi tale mutazione è trasmessa geneticamente, cioè è ereditata dai genitori. Le mutazioni del gene NDP potrebbero includere mutazioni di splicing o mis-sense, nonché delezioni geniche parziali o totali. La normale funzione del gene NDP è produrre le istruzioni per la creazione di una proteina chiamata Norrin o “Norrina”. Per il normale sviluppo dell’occhio e di altri sistemi del corpo, si ritiene che la proteina Norrin sia cruciale, come sembra di vitale importanza per la specializzazione delle cellule della retina e nell’instaurazione di un afflusso di sangue all’orecchio interno e ai tessuti della retina. Il ruolo della Norrina nella specializzazione delle cellule retiniche per la loro unica funzione sensoriale è ostacolato dalla mutazione di NDP: ciò si traduce in un accumulo di cellule retiniche immature nella parte posteriore dell’occhio. Quando il ruolo della proteina Norrin nella costituzione dei vasi sanguigni che irrorano l’occhio viene interrotto, i tessuti non possono svilupparsi correttamente. La Norrina non è solo importante nello sviluppo dell’occhio: la mutazione del gene NDP può infatti influenzare anche altri sistemi del corpo. A causa del ruolo noto della proteina Norrin nello sviluppo vascolare dell’occhio e dell’orecchio interno, nonché dell’associazione con malattia vascolare periferica, si ritiene che la Norrina abbia un importante ruolo angiogenico nel corpo.

Trasmissione

La trasmissione del gene mutato è legata al cromosoma sessuale X. Ricordiamo al lettore che la madre cede ai figli sempre un cromosoma X, mentre il padre può cedere il cromosoma Y (in questo caso il figlio sarà maschio), o il cromosoma X (in questo caso avremo una figlia femmina). Partendo da questo concetto, e ricordando che la malattia di Norrie è recessiva e molto rara, si intuisce come possano essere malati praticamente solo i maschi, mentre le femmine nella stragrande maggioranza dei casi sono portatrici sane perché possiedono un altro cromosoma X oltre a quello che contiene il gene mutato, che può compensarne le funzioni. Le madri portatrici sane hanno il 50% di probabilità di trasmettere la patologia ai figli maschi, come visibile dallo schema pubblicato qui in basso. In casi eccezionali la figlia potrebbe essere malata: ciò avviene se contemporaneamente il padre sia malato e la madre portatrice sana trasmetta alla figlia un cromosoma X con il gene alterato; chiaramente questa eventualità aumenta in frequenza in caso di incroci tra consanguinei o nelle piccole comunità. Un uomo non potrà mai essere portatore sano: se eredita l’X mutato dalla madre è malato, se eredita un X normale è sano.

Per approfondire, leggi: Ereditarietà X linked, malattie legate al cromosoma X: significato, esempi

Sintomi e segni

La malattia di Norrie causa anomalie dello sviluppo retinico che portano a cecità totale bilaterale congenita (già presente alla nascita). I genitori spesso notano caratteristiche oculari anormali o che il loro bambino non mostra una risposta normale agli stimoli luminosi. Alla cecità possono essere associati vari sintomi e segni, tra cui principalmente:

• sordità;
• glaucoma;
• cataratta;
• ritardo nello sviluppo motorio;
• disturbi comportamentali;
• ritardi dello sviluppo cognitivo.

Sintomi oculari

Alla nascita o nei primi mesi di vita, si nota in genere bilateralmente la presenza di una massa bianco-giallastra a livello degli occhi (leucoria) dietro il cristallino. Questa massa può essere confuss con un tumore e quindi viene definito pseudoglioma. Un bambino affetto può avere un globo oculare di dimensioni normali e iride, camera anteriore, cornea e pressione intraoculare inizialmente normali. Nei primi mesi di vita la situazione clinica evolve nel distacco di retina completo o parziale. Dall’infanzia all’infanzia, il paziente può subire cambiamenti progressivi nella malattia. La progressione della malattia comprende spesso emorragie vitreoretiniche, formazione di cataratta, deterioramento dell’iride con formazione di aderenze tra l’iride e il cristallino o la cornea e un abbassamento della camera anteriore che può aumentare la pressione intraoculare, causando dolore oculare. Man mano che la situazione peggiora, vi è opacizzazione corneale, in cui la cornea diventa opaca, e cheratopatia a fascia. La pressione intraoculare si perde e il globo si restringe. L’aspetto dell’occhio nella fase finale della malattia, quando il bambino ha circa 8 anni, è spesso di un occhio piccolo (microftalmia), infossato (ftisi bulbare), molto chiaro e lattiginoso, con una pupilla di ridotte dimensioni.

Sintomi uditivi

La maggior parte delle persone con malattia di Norrie sviluppa negli anni anche una forma di sordità senso-neurale, legata alla degenerazione progressiva dei vasi sanguigni della coclea. I sintomi uditivi sono comuni con la malattia di Norrie: la perdita progressiva dell’udito si verifica nell’85-90% dei pazienti e l’esordio è generalmente nell’infanzia o comunque prima che il paziente raggiunga i 25 anni. L’ipoacusia precoce è neurosensoriale (causata da danni all’orecchio interno o al nervo uditivo), lieve e asimmetrica. Dall’adolescenza, inizia a comparire la perdita dell’udito ad alta frequenza. La perdita dell’udito è grave, simmetrica e ad ampio spettro all’età di 35 anni, tuttavia mentre l’udito si deteriora, la capacità di parlare bene è altamente preservata (se la sordità si è verificata tardi). 

Altri sintomi

Circa la metà delle persone affette dalla malattia presentano ritardo psicomotorio, anomalie comportamentali, psicosi, comportamenti simili ad individui con disturbo dello spettro autistico, ritardo mentale, a volte di tipo regressivo dopo una prima fase di sviluppo normale. Ritardo dello sviluppo o difficoltà di apprendimento sono presenti in circa il 30-50% dei soggetti con malattia di Norrie. Possono essere presenti anche disturbi psicosociali e anomalie comportamentali scarsamente caratterizzate. In uno studio che riportava manifestazioni extraoculari in 56 pazienti con malattia di Norrie, le condizioni riportate includevano deterioramento cognitivo (28% dei pazienti), problemi comportamentali, ad esempio disturbo dello spettro autistico (27% dei pazienti), alterazione neurologiche compresi i disturbi convulsivi e l’epilessia (il 16% dei pazienti ha riportato convulsioni o anamnesi di convulsioni) e malattie vascolari periferiche (38% dei pazienti). E’ stato dimostrato che i bambini con disabilità visiva hanno difficoltà a stabilire cicli regolari di sonno/veglia a causa della ridotta percezione della luce che influisce sulla loro comprensione della notte e del giorno e sul rilascio della melatonina da parte dell’ipofisi: questo può avere un impatto sul comportamento, sull’umore e sulle capacità cognitive dell’individuo. Anche la malattia vascolare periferica è stata associata alla malattia di Norrie. In uno studio condotto su 56 pazienti con malattia di Norrie, 21 pazienti (38%) hanno riportato malattia vascolare periferica (incluse vene varicose, ulcere da stasi venosa periferica e disfunzione erettile). I soggetti con sindrome di Norrie possono sviluppare isolamento sociale, depressione ed ideazioni suicidarie causate dall’estrema difficoltà comunicativa determinata dai sintomi della sindrome.

Continua la lettura con: Sindrome di Norrie: diagnosi, diagnosi prenatale, terapie e prognosi

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Dott. Emilio Alessio Loiacono
Medico Chirurgo
Direttore dello Staff di Medicina OnLine

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