Sindrome di Ehlers-Danlos: la malattia dei contorsionisti

MEDICINA ONLINE Sindromi di Ehlers-Danlos PELLE CUTE COLLAGENE COLLAGENO PELLE ESTENSIBILE CUTE ESTENDIBILE SI ALLUNGA EPIDERMIDE DERMA.jpgCon “sindrome di Ehlers-Danlos” (in inglese “Ehlers–Danlos syndromes”) in medicina si identifica un gruppo di patologie ereditarie clinicamente e geneticamente eterogenee dovuto ad alterazioni nella struttura o sintesi del collagene fibrillare (sono interessati infatti cute, legamenti e articolazioni). Tutte le sindromi di questo gruppo sono contraddistinte da lassità dei legamenti e iperelasticità della cute: colpiscono infatti prevalentemente il tessuto connettivo, con la presenza di un collagene mutato, trattandosi di una collagenopatia-connettivite congenita. Tra i vari distretti interessati abbiamo la cute: i soggetti presentano cute lassa iperestensibile. Si pensa che alcuni contorsionisti siano affetti da questa sindrome proprio perché in questa sindrome la pelle è iperestensibile e i legamenti e le articolazioni sono ipermobili.

Cos’è il collagene ed a che serve?

Il collagene (o “collageno”) è una proteina ed è una delle proteine più abbondanti nei mammiferi rappresentando circa un quarto della massa proteica totale dell’organismo e circa il 6% del peso corporeo umano. Il collagene ha la funzione di fornire la struttura extracellulare di tutti gli organismi multicellulari, letteralmente tenendo unito ed “in piedi” l’intero organismo. Esistono numerosissimi tipi di collagene: ne sono stati finora descritti 28 tipi. Tutti i tipi di collagene sono composti da 3 eliche che contengono la sequenza gly-x-y dove x e y di solito sono prolina e lisina. Attualmente si conoscono 28 tipi di collagene, codificati da 41 geni distribuiti su 14 cromosomi.

Cause della sindrome di Ehlers-Danlos

La maggior parte delle tipologie di sindrome di Ehlers-Danlos è causata da un difetto nella sintesi di un collagene (un componente della matrice extracellulare) e altre proteine del tessuto connettivo. Si trasmette per via genetica. Sono stati identificati almeno 29 geni che contribuiscono alla struttura proteica del collagene, che sono dislocati in 15 delle 23 coppie di cromosomi umani e un totale di più di 19 forme diverse di collagene. Ad eccezione del tipo “cifoscoliosi”, che ha carattere autosomico recessivo, gli altri sono dominanti. L’origine del tipo “ipermobilità” rimane ancora oggi sconosciuta.

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Tipologie di sindromi di Ehlers-Danlos

Sono state descritte circa 10 sindromi di E.D. di cui le più diffuse sono la tipo 1, 4 e 6:

  • La sindrome di tipo 1: detta anche tipo gravis, è autosomica dominante, il gene interessato è COL5A(collagene 5), caratterizzata da cute iperestensibile, articolazioni ipermobili e cicatrizzazione cutanea alterata. In questo caso le mutazioni riguardano principalmente la sintesi di collagene che è ridotta oppure mutazioni puntiformi che possono portare alla sintesi di un collagene anomalo;
  • La sindrome di tipo 4 (tipo arterioso) interessa i vasi. In questo caso le mutazioni possono essere di diverso tipo: ci sono mutazioni che influenzano i livelli di proteina prodotta, esempio mutazioni a livello del promotore, oppure proprio sostituzioni che portano proprio ad un collagene anomalo. È autosomica dominante, il gene è COL3A (collagene 3) ed è caratterizzata da cute sottile e facilmente danneggiata, rotture delle pareti arteriose ed intestinali;
  • La sindrome di tipo 6 (tipo oculare o cifoscoliotico) comporta una mutazione non riguarda direttamente il collagene ma l’enzima che forma i legami crociati, lisin-idrossilasi, e ricordiamo, che in generale gli enzimi al 50% (cioè quando è mutata una sola copia) riescono a sopperire la mancanza dell’altro 50% e quindi affinché si abbia la patologia è necessario che entrambe le copie del gene siano mutate (cioè in condizione recessiva). È autosomica recessiva, il gene è quindi il gene PLOD della lisina idrossilasi. La caratteristica è la fragilità oculare (distacco retina, rottura cornea) e cutanea.

Segni e sintomi

I segni e sintomi della sindrome possono variare a seconda della tipologia (classica, ipermobile, vascolare, cifoscoliotica, artoclasica, dermatosparassica). Ogni segno e sintomo è riconducibile alla difettosa o ridotta produzione di collagene. La sindrome colpisce in prevalenza le articolazioni, la pelle e i vasi sanguigni.
Apparato muscolo-scheletrico:

  • iperflessibilità delle articolazioni;
  • frequenti mialgie ed artralgie (colore a muscoli ed articolazioni);
  • tendenza alla distorsione, sublussazione e lussazione articolare, con interessamento di quasi tutte le articolazioni tra cui: spalle, vertebre, anca, articolazione temporo-mandibolare e falangi;
  • grave osteoartrosi precoce;
  • eterometria/dismetria (differenza di lunghezza degli arti inferiori);
  • malattia cronica degenerativa delle articolazioni (artrosi e perdita della cartilagine);
  • deformità a collo di cigno delle dita;
  • fatica muscolare e astenia che peggiorano con l’attività;
  • ipotonia muscolare in età pediatrica;
  • ritardo nello sviluppo di alcune attività motorie come la capacità di stare seduti o in piedi e la capacità di camminare;
  • deformità della colonna vertebrale: in particolare scoliosi o cifosi;
  • frequenti ernia del disco, iatale ed inguinale e problemi radicolari.

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Sintomi cutanei

I sintomi che riguardano la pelle, sono:

  • guarigione anormale delle ferite;
  • tendenza alla formazione di cicatrici anormali;
  • pliche cutanee ridondanti;
  • pelle estremamente elastica con grana vellutata;
  • fragilità cutanea con facilità di lesioni e traumi;
  • facilità alla formazione di ecchimosi;
  • fragilità dei capillari cutanei;

Sintomi cardiovascolari

I sintomi cardiovascolari sono generalmente rari (al contrario sono frequenti nel tipo di Ehlers-Danlos cardiovascolare) e comprendono:

  • fragilità capillare e dei vasi sanguigni e tendenza alla formazione di aneurisma (tra cui l’aneurisma dell’aorta addominale);
  • fistola carotido-cavernosa (comunicazione anomala tra seno cavernoso e carotidi o rami carotidei);
  • più alto rischio di rottura di arterie di medio calibro (in particolare di arterie cerebrali con rischio di ictus cerebrale);
  • valvulopatie cardiache (ad esempio il prolasso della valvola mitrale);
  • aritmie;
  • sindrome da tachicardia posturale ortostatica;
  • dilatazione e/o rottura dell’aorta ascendente (con rischio di morte improvvisa per copiosa emorragia);
  • varicosità venose.

Altri sintomi

Manifestazioni ulteriori legate a questa sindrome, possono comprendere:

  • sindrome delle apnee notturne;
  • sindrome del tunnel carpale;
  • trombocitopenia (diminuzione del numero di piastrine nel sangue);
  • problemi relativi alla gravidanza;
  • prolasso rettale;
  • reflusso gastroesofageo;
  • disturbi della motilità gastrointestinale;
  • morbo celiaco;
  • disautonomia neuropatica;
  • collasso polmonare spontaneo;
  • sindrome di Arnold-Chiari/siringomielia congenita;
  • facilità alle infezioni dentali, come parodontite;
  • neuropatia delle piccole fibre.

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Diagnosi

Il metodo di valutazione più efficace comprende anamnesi (con particolare riferimento alla storia clinica della famiglia del paziente), esame obiettivo ed alcuni test, tra cui:

  • test genetici: possono rilevare alterazioni nei geni relativi alla patologia;
  • test delle urine
  • biopsia del tessuto cutaneo: il campione prelevato viene poi analizzato da un patologo;
  • elettrocardiogramma: utile in caso di aritmia, rileva eventuali aritmie cardiache;
  • ecocolordoppler cardiaco: rileva alterazioni nel flusso cardiaco e le alterazioni di pareti cardiache e valvole;
  • visite ortopediche e dermatologiche: per escludere malattie della pelle o del sistema osteoarticolare e muscolare.

Diagnosi differenziale

Per effettuare una corretta diagnosi di sindrome di Ehlers-Danlos, è necessario escludere patologie simili, come ad esempio:

  • Sindrome di Stickler;
  • cute lassa;
  • fenotipo TGFRB-collegato;
  • Sindrome da mancanza di tensacina-X;
  • Sindrome di Marfan;
  • Sindrome di Loeys-Dietz.

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Diagnosi prenatale

I test diagnostici prenatali sono utili per rilevare mutazioni di geni associati nel feto, se un parente stretto presenta la malattia, come un fratello o un nonno. Il tipo “Cifoscoliosi” e “Vascolare” possono essere rilevati tramite amniocentesi, prelevando un campione di liquido amniotico, per valutare i livelli di attività enzimatica.

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Terapia

Al momento non esistono cure efficaci. Molti medici sconsigliano ai pazienti affetti da EDS di praticare sport che possano comportare complicanze per tendini e cute. Evitare sollevamenti ripetuti e trasporto di oggetti pesanti. È necessario avvertire il proprio medico in caso di interventi chirurgici. Per lacerazioni o ferite con conseguente emorragia, è necessario prestare particolare cura alle suture e sostituirle quando possibile con l’uso di strisce adesive e colle. Prestare particolare attenzione nell’analisi dei reperti cardiologici, ed in particolare alla presenza di murmure da prolasso mitralico. Se c’è prolasso, sono consigliati monitoraggio e controlli periodici, così come l’assunzione di precauzioni per endocarditebatterica subacuta (SBE). I pazienti affetti da tipo “vascolare” sono a rischio per aneurisma arterioso e rottura. Potrebbe essere indicato un controllo non invasivo delle arterie. Recenti studi dimostrano possibile rischio di allargamento dell’aorta toracica. È bene quindi sottoporsi ad ecocardio frequenti. Alte dosi di acido ascorbico (1-4 g/d) sono state testate, ma non si hanno sufficienti dati per poter affermare una reale efficacia della terapia, che tuttavia si è dimostrata utile anche in pazienti che non mostrano carenza di vitamina C. La consultazione di un oftalmologo può essere necessaria. Talvolta sono presenti miopia, distaccamento retinico, cheratocono. Allo stesso modo sono consigliate regolari visite da un dentista. I pazienti affetti da disordini del tessuto connettivo dovrebbero prestare particolare cura all’igiene dentale. In presenza di periodontite è necessario agire tempestivamente.

Prognosi

Eccezione fatta per la forma vascolare, gli affetti dalla sindrome generalmente hanno un’aspettativa di vita identica a quella della popolazione sana (rari casi di aspettativa ridotta sono legati a un coinvolgimento più severo dell’aorta toracica con conseguente possibile dissecazione aortica). La forma vascolare ha invece un’aspettativa di vita media di 48 anni, le cause di morte più comuni sono i sanguinamenti interni (spesso a partire da un determinato organo, soprattutto l’intestino tenue); naturalmente sussistono cospicue differenze nell’età di morte tra i vari soggetti affetti dalla forma vascolare.

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