Insonnia familiare fatale: diagnosi, trasmissione, cause, cure

MEDICINA ONLINE CERVELLO BRAIN TELENCEFALO MEMORIA EMOZIONI CARATTERE ORMONI EPILESSIA STRESS RABBIA PAURA FOBIA NERVO VENTRICOLI CEREBRALI ATTACCHI PANICO ANSIA IPPOCAMPO IPOCONDRIA PSICOLOGIA DEPRESSIONE DIENCEFALOL’insonnia familiare fatale (IFF) è una malattia genetica da prioni a trasmissione  autosomica dominante e progressivamente degenerativa, appartenente al gruppo delle encefalopatie spongiformi trasmissibili (EST), la quale determina degenerazione di alcune strutture del sistema nervoso centrale come i nuclei del talamo (parte del diencefalo) e la corteccia cerebrale. La IFF determina insonnia totale (impossibilità di dormire), che dopo alcuni mesi di sofferenza per il paziente, porta purtroppo inevitabilmente allasua morte. Attualmente non esistono farmaci in grado di curare la malattia, tuttavia diversi studi sottolineano l’azione preventiva dell’antibioticodoxiciclina.

Storia della malattia

La scoperta di questa patologia si deve all’osservazione del complesso e misterioso quadro sintomatologico mostrato da tre fratelli di una famiglia della provincia di Treviso, che si ammalarono consecutivamente a partire dal 1973. Al primo caso, una donna di 48 anni, fu diagnosticata la sindrome di Ménière, ma, essendo risultata inutile ogni terapia, morì dopo 8 mesi dalla comparsa dei primi sintomi; neanche con l’esame autoptico si arrivò a una conclusione sulla causa del decesso. Stessa cosa avvenne con sua sorella, ammalatasi 5 anni dopo, poiché il neurologo Erwin Wildi non riuscì ad individuare la malattia letale attraverso l’esame di parte dell’encefalo.

Il paziente Giacomo

Da ricerche sulla storia degli antenati dei pochi pazienti che soffrivano di IFF, è emerso che il primo caso di portatore della malattia potrebbe essere rappresentato da un individuo chiamato Giacomo, ricco medico veneziano deceduto, come si legge nei registri parrocchiali, nel 1765 dopo aver manifestato dei sintomi apparentemente inspiegabili, tra cui un’estenuante insonnia durata 9 mesi.

Diffusione

La IFF è una malattia rarissima, che in tutto il mondo è stata diagnosticata a circa 200 pazienti e coinvolge 27 famiglie. La prevalenza è < 1/1.000.000. L’età media di insorgenza della malattia è intorno ai 40 anni, con una variabilità compresa tra i 20 e i 60 anni.

Cause e patogenesi

Le persone che soffrono di IFF presentano alterazioni strutturali di particolari proteine, chiamate “prioni” o “proteine prioniche“, resistenti alla degradazione che si accumulano nel cervello, in direzione del talamo, erodendolo e causando l’impossibilità di dormire, e di conseguenza il decesso. In particolare, nel caso dell’insonnia familiare fatale la parte più colpita è quella del talamo (nuclei anteriore e dorso-mediale), ma vengono coinvolti anche l’oliva bulbare ed alcuni punti isolati della corteccia cerebrale. L’alterazione della proteina alla base del danno ai tessuti nervosi è correlata ad alterazione genetica che porta alla conversione di una proteina normale (PrPC o prion normale) in una forma ad essa simile (PrPSc), che, essendo insolubile e resistente agli enzimi, si accumula nel sistema nervoso. Pare che il meccanismo di insorgenza della malattia sia legato ad alterazioni ormonali, tra cui l’aumento delle catecolamine e del cortisolo, mancanza di melatonina e perdita del ritmo circadiano dell’ipofisi. Inoltre, secondo alcuni studi scientifici, la proteina PrPc sarebbe una componente dei recettori del GABA e la sua conversione in un’isoforma proteica causerebbe l’incapacità degli stessi recettori di esercitare la loro azione inibitrice sulle cellule nervose del talamo, che, a causa dell’eccessiva attivazione, andrebbero incontro a necrosi.

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Alterazione genetica

Nel cromosoma 20 è presente una mutazione genetica puntiforme del codone 178 del gene della PrP, che codifica asparagina al posto dell’acido aspartico, mentre il codone 129 dello stesso allele, che è interessato da un polimorfismo, la metionina. Di questa malattia a trasmissione dominante esistono due varianti legate al codone 129; infatti se il codone dell’altro cromosoma 20 codifica la valina, l’evoluzione del disturbo è più lunga, se invece il paziente è omozigoterispetto a questo codone, si ha un’evoluzione più breve e si assiste ad un minor danneggiamento della corteccia cerebrale.

Trasmissione

La trasmissione della insonnia familiare fatale è autosomica dominante, il che significa che basta una singola copia dell’allele difettoso per far sì che essa si esprima, a prescindere dal sesso (basta un solo genitore malato). Il figlio di un individuo affetto ha la probabilità del 50% di essere affetto, cioè 1 figlio su 2 è malato e può trasmettere a sua volta la malattia alla metà dei suoi figli:

MEDICINA ONLINE GENETICA TRASMISSIONE AUTOSOMICA DOMINANTE RECESSIVA GENI CROMOSOMI ALLELE MALATO PADRE FIGLI PERCENTUALI TRASMESSO MALATTIA GENICA MADRE GENITORE XX XY.jpg

Segni e sintomi

Dopo un periodo di spossatezza, il paziente comincia a soffrire di insonnia farmacoresistente sempre più grave, fino all’incapacità completa di prendere sonno, a cui tendono a seguire lo stupor ed il coma. Tuttavia nello stadio in cui si manifesta l’impossibilità di dormire, ci sono fasi di sonno paradosso apparentemente simili al sonnambulismo, che sono caratterizzate da sogni recitati. La malattia danneggia progressivamente la memoria verbale ed a lungo termine, ma non comporta demenza. Oltre all’insonnia, si osservano difficoltà motorie (es. andatura atassica) e una precoce disautonomia neurovegetativa, con disturbi sfinterici, scialorrea, lacrimazione, sudorazione costante, rinorrea, incremento della temperatura corporea e della pressione arteriosa, tachicardia e alterazioni del respiro (es. tachipnea), ma talvolta compaiono anche paresi.

Diagnosi

La diagnosi avviene tramite anamnesi, esame obiettivo, elettroencefalogramma ed esclusione di altre patologie. La IFF viene sospettata quando nel paziente si verificano:

  • altri casi in famiglia;
  • insonnia ribelle con incubi e allucinazioni;
  • disturbi neurovegetativi;
  • scomparsa del ritmo circadiano;
  • iperattività simpatica;
  • disturbi sfinterici;
  • difficoltà motorie;
  • difficoltà nella memoria e nella concentrazione;
  • vertigini;
  • demenza;
  • mioclonie (rare).

L’elettroencefalogramma durante la veglia è alterato ma non periodico. L’EEG durante il sonno mostra la scomparsa progressiva dell’attività delta, dei fusi da sonno e dei complessi K. Esistono fasi abnormi di sonno paradosso.

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Ipnogramma delle fasi del sonno di una persona sana: i pazienti affetti da IFF non riescono a superare lo “step 1”

Trattamento

Attualmente nessuna cura o trattamento specifico è stato ancora individuato né per curare la IFF, né per impedirne la progressione e neanche la terapia genica finora ha avuto successo. Sebbene non sia attualmente possibile invertire la malattia sottostante, vi sono alcune prove che i trattamenti incentrati esclusivamente sui sintomi possono almeno migliorare la qualità della vita del paziente.

Prognosi

La prognosi è purtroppo sempre sfavorevole e porta sempre a morte il paziente in un periodo di tempo variabile: la durata della malattia prima del decesso varia dai 6 ai 36 mesi a partire dalla diagnosi, ma in media si aggira sui 13 mesi di vita.

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