Influenza di insufficienza epatica e cirrosi sul metabolismo dell’etanolo

MEDICINA ONLINE FEGATO EPATICO CIRROSI STEATOSI VENA PORTA PORTALE LOBI DIVISIONE CISTIFELLEA COLECISTI BILE ANATOMIA REPERE CHIRURGIA ADDOME DIAFRAMMA STOMACO ESOCRINO ENDOCRINO L’etanolo o “alcol etilico” è uno xenobiotico alimentare dotato di azione sedativa-ipnotica che subisce varie trasformazioni prima di essere eliminato. Circa il 10-15% dell’alcool introdotto nell’organismo viene metabolizzato dal sistema microsomiale di ossidazione dell’etanolo (MEOS). L’enzima fondamentale del MEOS è il citocromo P450 (CYP), che presenta polimorfismo genetico.

Il citocromo P-450 (CYP) è una superfamiglia di enzimi: finora ne sono stati identificati una novantina. In base alla somiglianza nella struttura sono stati raggruppati in famiglie (indicate con un numero) e sottofamiglie (indicate con una lettera maiuscola): il singolo enzima viene specificato con un numero. Così l’enzima 2E1 è l’enzima n. 1 appartenente alla famiglia 2, sottofamiglia E. Le famiglie interessate al metabolismo dei farmaci sono CYP 1,2,3. Il CYP catalizza i processi di ossidazione dei farmaci metabolizzati dal fegato. Il metabolismo ossidativo è di fondamentale importanza: la maggior parte dei farmaci (> 90%), che vengono usati nell’uomo, sono ossidati dal CYP.

L’abuso cronico di alcool determina proliferazione del reticolo endoplasmico liscio degli epatociti con conseguente induzione del CYP 2E1; si può avere, inoltre, un aumento dell’attività di altri enzimi del CYP (1A2, 3A4), per cui si ha un maggior metabolismo dei farmaci substrati di questi enzimi. In conseguenza dell’induzione, la concentrazione del CYP 2E1 negli epatociti può aumentare di 5-10 volte; invece l’alcool deidrogenasi e la catalasi non sono inducibili. Questo fatto spiega l’insorgere della tolleranza all’alcool nei bevitori: infatti, essendo aumentata l’attività del CYP 2E1, viene metabolizzata una maggior quantità di alcool, per cui l’alcolista riesce a bere “dosi” maggiori di alcolici.
C’è però un risvolto negativo: l’aumentata ossidazione dell’etanolo comporta una maggior produzione di acetaldeide, sostanza molto reattiva e tossica che può compromettere molte funzioni degli epatociti causandone la morte ed è responsabile di molte caratteristiche dell’epatopatia alcoolica.
Recentemente è stato dimostrato che il CYP2E1 svolge un ruolo chiave per l’epatotossicità
dell’etanolo e per la patogenesi del danno epatico. Il CYP2E1 metabolizza non solo l’alcool, ma anche altri xenobiotici (alcoli, aldeidi, chetoni e nitrili, composti aromatici, esteri, acidi grassi, alcani ed alcheni alogenati e non alogenati, nitrosamine) (23) e la sua induzione aumenta il metabolismo di questi xenobiotici con conseguente formazione di sostanze epatotossiche e carcinogene. Così sostanze considerate sicure nei soggetti normali possono acquistare una elevata tossicità nei forti bevitori: ad esempio il paracetamolo, farmaco di largo impiego, a dosi terapeutiche viene attivato dal CYP2E1 a metaboliti molto tossici per gli epatociti con possibilità di grave danno epatico. L’abuso cronico di etanolo può causare una epatopatia alcolica e l’insorgenza di cirrosi, di cui l’alcool è una delle cause più frequenti. Gli effetti più importanti della cirrosi, che influiscono anche sulla farmacinetica e sulla farmacodinamica dell’alcool e di molti farmaci, sono l’insufficienza epatica e l’ipertensione portale con circoli collaterali porto-sistemici. L’insufficienza epatica a sua volta ha conseguenze negative sugli
stessi enzimi che metabolizzano l’alcool. E’ stato dimostrato che negli alcoolisti con gradi
diversi di danno epatico, l’attività dell’ADH e dell’ALDH diminuisce in proporzione all’entità del danno epatico: all’aumentare del danno si accentua la diminuzione dell’attività enzimatica. Il CYP2E1 presenta una riduzione dell’attività nelle epatopatie di grado da medio a grave, che è correlata alla parità del danno: la riduzione varia dal 40 al 59%. Questo enzima sembra essere meno sensibile al danno epatico. Più in generale,
l’insufficienza epatica causa una diminuzione dell’attività degli enzimi del CYP ma non nella stessa misura: gli enzimi hanno una diversa sensibilità, alcuni essendo più sensibili ed altri meno. Quando il danno epatico aumenta e raggiunge un certo grado, la capacità del fegato di metabolizzare l’alcool diminuisce a causa della ridotta attività enzimatica, per cui bastano pochi bicchieri di alcolici per causare uno stato di ebbrezza. La ridotta attività dell’ALDH negli epatociti determina una maggior capacità di ossidare l’acetaldeide, che così si accumula nel fegato: gli elevati livelli di questa sostanza sono responsabili di un ulteriore aggravamento del danno del fegato e del progredire della cirrosi.

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