Differenza tra bacitracina, glicopeptidi, antibiotici β-lattamici

DOTT. EMILIO ALESSIO LOIACONO MEDICO CHIRURGO MEDICINA ONLINE FARMACI FARMACIA FARMACISTA BUGIARDINO BLISTER COMPRESSE CAPSULE PILLOLE FARMACOLOGIA ANTIBIOTICI ANSIOLITICI DROGHE DRUGS TERAPIA CHIMICA EFFETTI COLLATERALIGli agenti antibatterici, spesso semplicemente chiamati “antibiotici“, come tutti i farmaci antimicrobici sono diretti contro strutture assenti nelle cellule dei mammiferi: l’obiettivo di tale meccanismo d’azione è quello di limitare la tossicità per l’ospite (cioè l’essere umano) e focalizzare l’attività chemioterapeutica solo sui microbi patogeni. In parole semplici, il farmaco deve avere contemporaneamente la massima capacità lesiva nei confronti del patogeno e la minima o assente capacità lesiva nei confronti dei tessuti dell’essere umano. L’antibiotico esplica la sua azione lesiva nei confronti del batterio, tramite vari meccanismi:

  • inibizione della sintesi della parete cellulare;
  • inibizione della sintesi proteica;
  • inibizione del metabolismo batterico;
  • inibizione della sintesi o dell’attività degli acidi nucleici;
  • alterazione della permeabilità di membrana.

In questo articolo ci occuperemo in particolare degli antibatterici che inducono l’inibizione della sintesi della parete cellulare.

INIBIZIONE DELLA SINTESI DELLA PARETE CELLULARE

Una delle differenze principali fra le cellule batteriche e quelle dei mammiferi è la presenza nei batteri di una parete rigida esterna alla membrana cellulare. La parete protegge i batteri dalla rottura cellulare legata alla differenza di osmolarità tra l’interno della cellula, fortemente iperosmolare (fino a 20 atm), e i tessuti dell’ospite, generalmente isosmolari o iposmolari. La struttura che conferisce alla parete rigidità e resistenza alla lisi osmotica, sia nei batteri Gram-positivi che in quelli Gram-negativi, è il peptidoglicano, che forma attorno al batterio un involucro contenente legami covalenti. Nei batteri Gram-positivi il peptidoglicano è l’unico strato esterno alla membrana cellulare e il suo spessore va dai 20 agli 80 nm; nei batteri Gram-negativi è presente una membrana esterna che ricopre uno strato molto sottile (1 nm) di peptidoglicano. Gli agenti chemioterapici diretti contro qualsiasi stadio della sintesi, del trasporto, dell’assemblaggio o della formazione dei ponti trasversali del peptidoglicano provocano un’inibizione della crescita batterica e, nella maggior parte dei casi, la morte cellulare. Il peptidoglicano è composto da:

  1. uno scheletro di due aminozuccheri che si alternano (N-acetilglucosamina e acido N-acetilmuramico);
  2. una catena di quattro amino acidi collegata allo scheletro (ramipeptidici);
  3. un peptide a ponte che collega le catene peptidiche.

Il peptidoglicano è formato dall’aggregazione di subunità (uno zucchero legato a cinque aminoacidi); queste subunità vengono assemblate nel citoplasma e poi trasportate attraverso la membrana citoplasmatica verso la superficie cellulare. Il successivo legame tra le subunità si realizza attraverso la scissione dell’aminoacido terminale del ramo peptidico. Praticamente tutti gli antibiotici che inibiscono la sintesi della parete cellulare sono battericidi, cioè conducono alla morte cellulare grazie alla lisi osmotica. Peraltro, la maggiore attività nei confronti dell’integrità della parete batterica con farmaci attivi a questo livello è secondaria all’intervento “rimodellante” operato da enzimi batterici (autolisine) che scindono i legami del peptidoglicano nel corso del fisiologico processo di crescita batterica. In presenza di farmaci che inibiscono la formazione della parete batterica, la autolisine operano in assenza della normale azione riparatrice, indebolendo quindi la parete batterica ed eventualmente favorendo la lisi cellulare. Qui di seguito vengono descritti i meccanismi d’azione degli agenti antibatterici che impediscono la sintesi della parete cellulare.

BACITRACINA

La bacitracina è un antibiotico peptidico ciclico che inibisce la conversione in forma attiva del vettore lipidico che trasporta all’ esterno, attraverso la membrana cellulare, le subunità citoplasmatiche idrosolubili del peptidoglicano. Queste subunità si accumulano nel citoplasma e non possono essere incorporate nel peptidoglicano che si va formando.

GLICOPEPTIDI

I glicopeptidi (vancomicina e teicoplanina) sono antibiotici di elevato peso molecolare che si legano al componente terminale del ramo peptidico, costituito da due residui di n-alanina, quando le subunità si trovano all’ esterno della membrana cellulare e sono ancora legate al vettore lipidico. Questo legame inibisce stericamente l’incorporazione delle subunità nello scheletro del peptidoglicano.

ANTIBIOTICI β-LATTAMICI

Gli antibiotici β-lattamici (penicilline, cefalosporine, carbapenemici e monobattamici) caratterizzati dalla presenza di un anello β-lattamico a quattro atomi, impediscono la formazione dei legami crociati dello scheletro glicolipidico (transpeptidazione). L’energia per il legame a un ponte peptidico dal ramo peptidico di una subunità a un altro deriva dal clivaggio di un residuo terminale di n-alanina dal ramo peptidico stesso. L’aminoacido “a ponte” viene legato alla penultima o-alanina dall’enzima transpeptidasi. L’anello β-lattamico dell’antibiotico forma un legame covalente acilico irreversibile con l’enzima transpeptidasi (probabilmente a causa dell’analogia sterica tra l’antibiotico e il bersaglio dell’enzima, costituito dalle due o-alanine), ostacolando la reazione di transpeptidazione. La transpeptidasi e altri enzimi simili coinvolti in questa reazione vengono chiamati proteine leganti la penicillina (penicillin-binding proteins, PBP) poiché contengono siti attivi in grado di legare gli antibiotici β-lattamici.

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Dott. Emilio Alessio Loiacono
Medico Chirurgo
Direttore dello Staff di Medicina OnLine

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