Biochimica della senescenza: sistema colinergico e dopaminergico nell’anziano

MEDICINA ONLINE DOPAMINA DOPAMMINA SEROTONINA NEUROTRASMETTITORI CERVELLO BIOCHIMICA NERVOSOLe modificazioni biochimiche della senescenza sono tanto rilevanti da far ritenere che la “patologia” senile sia maggiormente legata a tale danno piuttosto che alle alterazioni anatomiche tipiche della senescenza. Alterazioni a carico dei neuroni si traducono in una ridotta funzione del sistema neurotrasmettitoriale ad essi connesso. Ciò sarebbe imputabile ad un difetto nella captazione dei substrati e precursori necessari alla sintesi del neurotrasmettitore stesso (ad esempio, la colina per l’acetilcolina), ad una alterazione dei meccanismi di riserva, di sintesi e liberazione dei neurotrasmettitori. Sicuramente intervengono alterazioni nel numero e nelle caratteristiche dei recettori, nella funzione dei secondi messaggeri e nella degradazione degli stessi mediatori.
Alterazioni si ritrovano a carico dei diversi sistemi di neurotrasmettitori come acetilcolina, dopamina, GABA (Acido GammaAmminoButirrico), serotonina… ) con diminuzione del livello dei mediatori e della capacità di sintesi degli stessi.
Nella demenza di Alzheimer è presente:

  • ridotta attività di colinoacetiltransferasi (ChAT);
  • ridotta concentrazione di noradrenalina e 5-idrossi-triptamina nella corteccia cerebrale con ridotta attività del marker noradrenergico dopamina-β-idrossilasi;
  • ridotta concentrazione di somatostatina in alcune aree corticali;
  • ridotta attività della decarbossilasi dell’acido glutammico (GAD), marker del GABA in alcune aree corticali manon è ammessa da tutti la riduzione della attività GABA potendo il rilievo di riduzione della attività del GAD riportato da alcuni ricercatori, essere causato dallo stato agonico (Rossor, 1982).

Invariate risultano le concentrazioni di polipeptide intestinale vaso attivo (VIP) e colecistochinina (CCK) , marker di neuroni corticali specifici.
I numerosi dati della letteratura sulle alterazioni biochimiche cerebrali mostrano analoghe modificazioni sia nella senescenza fisiologica che nelle varie forme di demenza. La differenza, come già riferito riguardo alle alterazioni anatomiche, è
quantitativa più che qualitativa. Le particolari alterazioni che colpiscono il sistema colinergico e dopaminergico nell’anziano indicherebbero una specifica vulnerabilità di questi sistemi all’avanzare dell’età. Le alterazioni neurotrasmettitoriali legate all’età potrebbero inoltre spiegare alcune delle caratteristiche cliniche della senescenza come il rallentamento dei tempi di reazione, le modificazioni dell’architettura del souuo , dell’umore, della memoria, della attività motoria, delle funzioni endocrine. la riduzione del peso corporeo, l’alterata termoregolazione e, secondo alcuni, anche le modificazioni del sistema immunitario (Hall, 1985; Sparks, 1988).

Il sistema colinergico

E convinzione generale che il sistema colinergico sia il più interessato nell’invecchiamento sia normale che patologico sopra tutto nel mediare il declino delle funzioni cognitive. In effetti l’attività della colinoacetiltransferasi (ChAT) , enzima responsabile per la sintesi della acetilcolina (ACh) e marker dei neuroni colinergici, diminuisce con l’età, mostrando un più drammatico decremento nella malattia di Alzheimer con riduzione del 60-90% (White, 1977). Oltre all’attività enzimatica, sono alterati nella senilità, anche i processi di captazione del precursore dell’ACh come la colina (Giacobini 1982). La riduzione nell’attività dell’enzima che sintetizza l’ACh (per cui vi è minore produzione del neurotrasmettitore) corticale cerebrale è correlata alla densità di placche senili nella stessa zona ed alla gravità della demenza (Perry, 1978). Le aree più colpite sono quelle corticali e l’ippocampo: meno interessate al processo regressivo sono le strutture del rinencefalo ed extrapiramidali.
Una riduzione dell’attività della ChAT si ritrova anche in forme di demenza multinfartuale in alcune aree corticali, nel nucleo caudato, substantia nigra ed ippocampo, nonché nei soggetti con demenza ma senza le alterazioni istologiche tipiche dell’Alzheimer (Rossor, 1982).
Il deficit della ChAT nella neocortex nelle demenze alzheimeriane, è molto più grave nei dementi più giovani; come per le lesioni anatomiche, anche queste anomalie biochimiche sono diffuse a tutta la neocortex nel demente giovane, mentre nell’anziano sono di minor grado e confinate principalmente nella corteccia temporale ed ippocampo (Rossor, 1982).
La maggior parte dell’attività della ChAT della neocortex si ritrova nelle porzioni terminali (terminazioni presinaptiche) di un sistema ascendente di fibre che si originano dal nucleo basai e (Johnston, 1979); vi sono pochi neuroni colinergici intrinseci della corteccia. Verificando la distribuzione dell’attività della ChAT nella demenza si evidenzia come vi sia una prominente perdita del sistema ascendente suddetto più che una perdita generalizzata di neuroni colinergici (Wilcock, 1988).
Studi morfometrici hanno evidenziato una perdita estesa di neuroni nel nucleo basale di Meynert in diverse patologie associate a demenza come il Parkinson demenza dell’isola di Guam, la PSP, la Malattia di CJ ed il Parkinson demenza oltre alla AD supportando l’ipotesi che la demenza sia causata da un danno dei neuroni colinergici che proiettano verso la corteccia (Tagliavini, 1983; Masullo, 1989).
È presente, inoltre, una associazione tra attività della ChAT, placche senili e perdita di neuroni. Il deficit colinergico è, cioè, strettamente correlato agli indici neuropatologici indicativi della gravità della malattia nella demenza senile tipo Alzheimer (Mountjoy, 1984).
L’alterazione della memoria è sintomo precoce e fondamentale nelle demenze. Farmaci che riducono l’attività colinergica centrale, come la scopo lamina, sperimentalmente simulano la perdita di memoria del demente senile (Drachman 1974). Somministrando la scopo lamina si ha una riduzione nel richiamo di oggetti memorizzati; il farmaco influenzerebbe l’entrata di nuove informazioni nella memoria a lungo termine. L’effetto della scopolamina sarebbe specifico per la memoria dichiarativa mentre non avrebbe alcun effetto sulla memoria procedurale. Il blocco colinergico centrale probabilmente inibisce la funzione del sistema di proiezione colinergica (Nissen, 1986). Il riscontro nei pazienti affetti da malattia di Alzheimer di una degenerazione selettiva dei neuroni del nucleo basale di Meynert permette una valida comprensione dei processi alla base di tale patologia; non è comunque da escludere la compartecipazione di altri sistemi neurotrasmettitoriali alla malattia come dopamina, serotonina e N-adrenalina, ed alcuni neuropeptidi quali somatostatina e sostanza P. I deludenti risultati ottenuti con le terapie “colinergiche” hanno spinto ad ampliare la patogenesi delle demenze ad altri sistemi neurotrasmettitoriali con l’utilizzo di altri agenti farmacologici come agonisti α-adrenergici (clonidina), agonisti α2-adrenergici, selettivi per il SNC (guaufacina), agonisti serotoninergici (m-clorofenilpiperazina).

Il sistema dopaminergico

Il ruolo del sistema dopaminergico nell’insorgenza dei disturbi della senescenza e delle involuzioni senili patologiche, è meno noto rispetto alle alterazioni del sistema colinergico. Le alterazioni del sistema dopaminergico e serotoninergico sembrano correlarsi direttamente ai sintomi a carattere affettivo-emotivo nei dementi, a differenza del sistema colinergico correlabile alla funzione cognitiva.
Variazioni nel livello plasmatico di dopamina modificano la capacità di apprendimento e la successiva rievocazione dei dati memorizzati. Le alterazioni neuropsicologiche nelle malattie extrapiramidali (rallentamento nei processi cognitivi, alterata rievocazione di parole. perdita della memoria procedurale, alterata discriminazione spaziale) sono, probabilmente indipendenti dal sistema dopaminergico, visto che la terapia sostitutiva con L-Dopa non sembra modificare il deficit. In verità riguardo a quest’ultima affermazione, bisogna tener presente che la terapia sostitutiva risulta efficace solo in caso di riduzione di neurotrasmettitori e non di riduzione dei recettori per un determinato neurotrasmettitore (Rish, 1985).
Studi su soggetti con PSP e demenza suggeriscono che la demenza sia correlata alla riduzione della dopamina nel nucleo caudato, in considerazione delle estese proiezioni di questo nucleo con la corteccia associativa, ed alla riduzione del neurotrasmettitore nella corteccia paraolfattoria (area 25) (Kish, 1985). Attualmente si hanno a disposizione dei dati tecnici sul sistema monoaminergico, non sempre facilmente inquadrabili nel contesto clinico. L’attività delle monoaminoossidasi (MAO), il principale enzima del catabolismo delle monoamine, aumenta con l’età con maggiore interessamento per le
MAO-B rispetto alle MAO-A L’attività della tirosina-idrossilasi e della dopa-decarbossilasi sono ridotte in soggetti normali anziani sopra tutto nel caudato, putamen e nucleo accumbens. Ad una caduta dell’attività enzimatica aminergica corrisponde un più
basso livello di dopamina nei gangli della base. La concentrazione del principale metabolita della dopamina, l’acido omovanilico (HV A), è ridotta nei gangli della base di persone con SDAT, mentre non lo sono nella demenza multinfartuale e nel normale. I
livelli di HVA sono in rapporto con la gravità della demenza; maggiore è l’entità del deterioramento intellettivo, più bassi sono i livelli di HVA (Gottfries, 1969, 1976). I soggetti affetti da SDAT hanno una riduzione dei marcatori noradrenergici corticali ed una diminuzione dei neuroni nellocus coeruleus; talora possono essere interessati anche neuroni serotoninergici; ridotti livelli di dopamina si trovano in alcuni regioni di soggetti con SDAT.

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Informazioni su dott. Emilio Alessio Loiacono

Medico Chirurgo - Direttore dello Staff di Medicina OnLine
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