Tempo di protrombina (PT): valori normali, INR alto, basso, cosa fare

MEDICINA ONLINE CASCATA COAGULATIVA DELLA COAGULAZIONE DEL SANGUE SCHEMA EMOSTASI EMORRAGIA FATTORE VIA INTRINSECA ESTRINSECA DIFFERENZA REAZIONI SCHEMATICA SINTESI SCUOLA BIOLOGIA CHIMICon “tempo di protrombina” o “tempo di Quick” o ancora “PT” (acronimo dall’inglese “prothrombin time“) e le sue misure derivate (protrombina ratio o PR, rapporto internazionale normalizzato o INR, e attività protrombinica percentuale o tasso di protrombina) ci si riferisce a misure della via estrinseca della coagulazione del sangue (vedi immagine in alto). Questo test viene anche chiamato “ProTime INR” e “PT INR“. Questo test viene utilizzato per determinare la tendenza alla coagulazione del sangue, per adeguare il dosaggio del warfarin, per meglio determinare la gravità di una epatopatia, e lo stato della vitamina K. Il PT misura i fattori della coagulazione I, II, V, VII e X. Questo test viene utilizzato in combinazione con la determinazione del tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT), che misura la via intrinseca della coagulazione.

Valori normali

Il range di riferimento per il tempo di protrombina è di solito intorno ai 10-13 secondi. Il range di normalità per l’INR è pari a 0,8-1,2. I medici che pongono un paziente in trattamento anticoagulante orale (prescrivendo acenocumarolo o warfarin) generalmente puntano a raggiungere un INR stabilmente superiore a 2, ma non oltre il 3. Tuttavia in particolari pazienti il target di INR che si vuole raggiungere può essere maggiore: è il caso ad esempio dei pazienti con valvola cardiaca meccanica il cui valore di INR deve essere compreso fra 2 e 3 (se in posizione aortica) e tra 2,5 e 3,5 (se in posizione mitralica o in correlazione con fibrillazione atriale).

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Metodologia

In genere il tempo di protrombina nel soggetto adulto viene misurato prelevando un campione di sangue periferico. Il sangue viene quindi posto in una provetta contenente del liquido citrato, che agisce come un anticoagulante legando gli ioni calcio presenti nel campione. Una volta giunto in laboratorio il sangue viene mescolato, quindi centrifugato al fine di separare le cellule del sangue dal plasma. Nei neonati, si preleva invece un campione di sangue capillare. Il plasma a questo punto viene analizzato da un tecnico di laboratorio su uno strumento automatico a 37 °C e ne viene prelevato un piccolo campione. Al campione viene aggiunto un eccesso di calcio (si annullano in questo modo gli effetti anticoagulanti del citrato) e questa operazione consente al sangue di tornare a coagulare. Perché si possa ottenere una misurazione accurata del PT la proporzione di sangue e di citrato deve essere ben precisa. Molti laboratori non eseguono il test se la provetta per qualsiasi motivo è stata riempita troppo o troppo poco: in questi casi infatti la diluizione standard di 1 parte di anticoagulante e 9 parti di sangue intero non è più valida. Della tromboplastina (chiamata anche fattore tissutale oppure fattore III della coagulazione) viene aggiunta al campione in esame. Uno strumento misura otticamente il tempo necessario affinché il campione coaguli. Alcuni laboratori utilizzano una misurazione meccanica, che elimina le interferenze dai campioni lipemici ed itterici. Oltre che direttamente in secondi (il tempo di coagulazione espresso in secondi è fortemente metodica-dipendente, pur collocandosi come ordine di grandezza fra i 10 e i 15 secondi) il tempo di protrombina può essere espresso come rapporto di tempo protrombinico (dall’inglese: PT ratioprotrombina ratio o PR) rispetto a un pool di plasmi normali, a cui viene assegnato un tempo protrombinico convenzionale di 100%. Nel soggetto normale il PT ratio può andare dall’80 al 120% (0.8 – 1.2) e aumenta in caso di ipocoagulabilità (anche il PR subisce estese variazioni in base alla metodica utilizzata). È anche possibile ritrovare indicato il tempo di protrombina mediante la sua misura derivata chiamata attività protrombinica percentuale (tasso di protrombina) corrispondente alla diluizione che si dovrebbe applicare a plasma di riferimento proveniente da un pool di plasmi normali per ottenere da esso un tempo uguale al tempo di protrombina effettivamente misurato sul plasma del soggetto. Ad esempio un’attività protrombinica percentuale di 25% significa che il tempo di protrombina in secondi del soggetto è uguale al tempo di protrombina che si otterrebbe da plasma di riferimento diluito al 25% (cioè 1 parte di plasma normale e 3 parti di acqua di diluizione). Nei soggetti normali l’attività protrombinica percentuale varia da 70% a 120% e, al contrario del PT ratio descritto poco sopra, diminuisce in caso di ipocoagulabilità (anche questa misura e il suo preciso intervallo di normalità sono fortemente influenzati dalla metodica utilizzata). Questa misura derivata è utilizzata in maniera molto ampia nei paesi di lingua tedesca dove è nota come Quick-Wert (valore di Quick).

Tempo di protrombina (s) Rapporto del plasma di riferimento all’acqua di diluizione Attività protrombinica percentuale (%)
14 1:0 (non diluito) 100
21 1:1 50 (1/2)
28 1:2 33 (1/3)
35 1:3 25 (1/4)

INR (International Normalized Ratio)

Come già accennato il risultato (espresso in secondi) per un tempo di protrombina effettuato su un individuo normale varierà a seconda del tipo di sistema analitico utilizzato in quello specifico laboratorio. Ciò è dovuto alle variazioni esistenti tra lotti commerciali differenti di fattore tessutale usate nel reagente per eseguire il test.. In altre parole tromboplastine di differenti fabbricanti possono fornire tempi diversi sul medesimo plasma, e soprattutto possono reagire in modo differente alla carenza di fattori indotta dalla terapia anticoagulante, rendendo impossibile il confronto diretto di tempi e attività protrombiniche fra laboratori che usano reattivi differenti. Per questo motivo nel 1987, sono stati introdotti l’ISI e l’INR. In questo modo gli INR dei pazienti diventano confrontabili fra loro anche quando il paziente effettua l’analisi presso laboratori che usano reagenti differenti. L’INR e l’ISI sono calcolati sulla base del PT ratio (PR) descritto precedentemente in questo articolo. L’INR è stato concepito proprio per standardizzare i risultati e renderli paragonabili indipendentemente dal laboratorio che esegue l’esame. Ogni produttore assegna un valore ISI (International Sensitivity Index) per ogni fattore tissutale che viene fabbricato ed immesso in commercio. Il valore ISI indica un particolare lotto di fattore tissutale confrontato ad un fattore tissutale internazionale di riferimento. L’ISI riscontrabile sulle partite di test in commercio è di solito tra 0,8 e 1,0. L’INR è il rapporto del tempo di protrombina del paziente a un normale (controllo) del campione, elevato alla potenza del valore ISI per il sistema analitico utilizzato.

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L’INR e la terapia anticoagulante orale (T.A.O.)

Nel caso la misurazione del PT sia richiesta per il follow-up di una terapia anticoagulante orale (a base di antagonisti della vitamina K, come la warfarina), l’unità di misura da usare è quindi l’INR (International Normalized Ratio), come sopra specificato, dove il PT espresso è appunto “pesato” in ragione del coefficiente di sensibilità denominato ISI. Si assicura in questo modo una correzione dell’effetto della differente sensibilità degli specifici reagenti usati nel test alla «diminuzione della concentrazione funzionalmente attiva dei fattori della coagulazione vitamina K-dipendenti rispetto alla tromboplastina umana standard». Infatti i «reagenti con valori inferiori di ISI sono più sensibili agli effetti di antagonisti della vitamina K (p.es. il PT è più prolungato rispetto a quello ottenuto con un reagente meno sensibile, con un ISI più alto)». Errori nella determinazione dell’INR possono derivare da:

  • Contaminazione del campione da parte di tromboplastina tissutale.
  • Contaminazione dell’anticoagulante usato nella preparazione del campione.
  • Non corretto rapporto sangue – citrato di sodio (esattamente 9:1).
  • Fattori che possono alterare l’analisi della lettura ottica: iperlipidemia, emolisi, iperbilirubinemia, iperproteinemia.

Interpretazione dei risultati

Il tempo di protrombina come si è visto è il tempo impiegato dal plasma a coagulare dopo l’aggiunta di fattore tissutale (ottenuto in genere da animali come conigli, oppure fattore tissutale ricombinante, od ancora ottenuto dal cervello di pazienti sottoposti ad autopsia). Il PT misura la qualità della via estrinseca della coagulazione (così come la via comune). La velocità della via estrinseca è notevolmente influenzata dai livelli circolanti nell’organismo di fattore VII. Il fattore VII ha una breve emivita e la carbossilazione dei residui di glutammina richiede la disponibilità di vitamina K. Un livello di INR elevato, ad esempio INR = 5 indica che vi è un’alta probabilità di sanguinamento. Un livello di INR basso, ad esempio INR = 0,5 indica invece un’alta probabilità di sviluppare un coagulo. Come già riferito il range normale per una persona sana è collocato tra 0,8 e 1,2.

Prolungamento dell’INR

Possibili cause di prolungamento dell’INR sono:

  1. terapia anticoagulante con antagonisti della vitamina K (dicumarolici come il warfarin)
  2. deficit di vitamina K.
  3. grave insufficienza epatica.
  4. trasfusioni.
  5. coagulazione intravascolare disseminata.

Fattori che alterano la precisione

Il lupus anticoagulante, un inibitore circolante che predispone ad eventi trombotici, come ad esempio nella sindrome antifosfolipidi, può alterare i risultati del PT, a seconda del metodo e kit di laboratorio utilizzato. Le variazioni tra diverse preparazioni di tromboplastina in passato hanno portato ad una minore accuratezza nelle letture dell’INR, e nel 2005 uno studio ha suggerito che, nonostante gli sforzi internazionale per ottenere una buona taratura dell’INR, persistevano ancora differenze statisticamente significative tra i vari kit, che gettavano un dubbio sulla sostenibilità a lungo termine del PT/INR come misura efficace per il controllo della terapia anticoagulante.

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