Emofilia: cos’è, diagnosi, sintomi, tipi, terapia e cura

MEDICINA ONLINE LABORATORIO BLOOD TEST ESAME SANGUE ANALISI CLINICHE GLOBULI ROSSI BIANCHI PIATRINE VALORI ERITROCITI LEUCOCITI ANEMIA TUMORE CANCRO LEUCEMIA FERRO FALCIFORME MEDITERRANE L’emofilia è una malattia ereditaria recessiva comportante una grave insufficienza nella coagulazione del sangue dovuta alla mancanza, totale o parziale, del:

fattore VIII (emofilia A);
fattore IX (emofilia B o malattia di Christmas);
fattore XI (Emofilia C, la più rara).

Tali fattori della coagulazione sono necessari per la normale emostasi del sangue e la loro mancanza espone il paziente ad un elevato rischio di emorragie.

Diffusione

Sono colpiti da emofilia A un soggetto di sesso maschile su 5-10.000 e uno su 25-30.000 da emofilia B. La Federazione Mondiale dell’Emofilia (WFH) ha stimato in circa 400.000 i casi di emofilia nel mondo, di cui soltanto 1/3 ufficialmente diagnosticati. In circa il 30-33% dei nuovi casi non si riscontra alcuna familiarità alla malattia, che è probabilmente causata da mutazioni genetiche.

Cause

Le emofilie sono malattie ereditarie, che vengono trasmesse in modo recessivo tramite il cromosoma X; l’uomo (XY) ha una probabilità del 50% di essere emofilico, mentre la donna è generalmente portatrice sana poiché il cromosoma X sano impedisce l’espressione della malattia. Una donna può essere colpita da emofilia solo qualora sia figlia di padre emofilico e madre portatrice sana, ereditando, quindi, entrambi i cromosomi X mutati: si tratta di casi rarissimi. La comparsa della malattia, però, non sempre è prevedibile in base a queste teorie: l’emofilia può “saltare” delle generazioni per motivi non ancora del tutto chiari. Ci sono, poi, casi di emofilia che non presentano una storia familiare, dovuti probabilmente alla mutazione spontanea di un cromosoma X materno.

Gravità dell’emofilia

Tradizionalmente, la gravità della malattia è definita in base ai livelli plasmatici dei fattori di coagulazione:

lieve: da 6 a 30 % della normale disponibilità di fattore;
moderata: da 1 a 5 % della normale disponibilità di fattore;
grave: < 1 % della normale disponibilità di fattore.

L’emofilia è anche nota come Royal Disease (malattia regale) per aver colpito, nei secoli, diversi membri delle case reali europee. Capostipite del contagio è la Regina Vittoria che regnò dal 1837 al 1901 e risultò essere una portatrice sana di emofilia B.

Tipi di emofilia

Come già accennato precedentemente, esistono tre tipi di emofilia a seconda del fattore della coagulazione del sangue carente: emofilia A, B e C.

Emofilia A

L’Emofilia A è la forma più comune ed è caratterizzata dalla carenza di fattore VIII della coagulazione. La malattia può colpire tutte le etnie con una prevalenza variabile da Paese a Paese. In termini generali, si stima che circa 3-20 persone siano affette da emofilia ogni 100.000 abitanti. La malattia è trasmessa come carattere recessivo ed è causata da mutazioni nella sequenza del gene che codifica il fattore VIII della coagulazione. Tale gene è localizzato all’estremità del braccio lungo del cromosoma X (Xq28), ha una lunghezza di 186 chilobasi (Kb) e comprende 26 esoni, trascritti in un RNA messaggero (mRNA) di circa 9 Kb. La proteina matura è costituita da 2.332 aminoacidi divisi in 6 domini (A1, A2, B, A3, C1, C2). Nel plasma il fattore VIII circola in associazione al fattore Von Willebrand, che ha funzione di carrier e di protezione dalla degradazione proteolitica.

Emofilia B

L’emofilia B è causata dall’assenza o dalla scarsa attività del fattore IX della coagulazione, ma dal punto di vista clinico è indistinguibile dall’emofilia A. È determinata da una serie di alterazioni nella sequenza del gene che codifica il fattore IX della coagulazione, situato sul cromosoma X in una posizione più vicina al centromero rispetto al gene che codifica il fattore VIII (Xq27). Ha una dimensione di 33,5 Kb e la trascrizione dei suoi 8 esoni produce un mRNA di 1,4 Kb. La proteina matura è costituita da 415 aminoacidi divisi in 6 domini. Sono note numerose mutazioni a carico del fattore IX, ma non esiste una mutazione prevalente con caratteristiche e frequenza simili a quelle del fattore VIII per l’Emofilia A. Le importanti delezioni del fattore IX sono relativamente rare e interessano solo 1-3% di tutti i casi di emofilia B. Più del 95% delle mutazioni riguardano singoli nucleotidi o piccole delezioni/sostituzioni distribuite lungo tutto il gene, trascritte nel database internazionale per i difetti genetici dell’emofilia B.

Emofilia C

L’emofilia C è causata dall’assenza o da scarsa attività del fattore XI della coagulazione.

Sintomi

Le varie tipologie di emofilia sono caratterizzate dalla comparsa di emorragie dei tessuti muscolari (ematomi) e delle articolazioni (emartri), che insorgono sia in modo spontaneo, sia in seguito a eventi traumatici. La gravità degli episodi di sanguinamento è generalmente correlata con il livello di fattore della coagulazione disponibile, che a sua volta costituisce la base per la classificazione della severità della malattia. Gli emofilici lievi sono soggetti a sanguinamenti importanti soltanto nel corso di interventi chirurgici, estrazioni dentarie o infortuni, mentre nei pazienti con emofilia moderata possono manifestarsi sanguinamenti anche dopo un trauma minore. Gli emofilici gravi, invece, vanno incontro a episodi di sanguinamento spontaneo o causato da un trauma banale. L’emofilia grave è caratterizzata da sintomi estremamente importanti, che mettono a rischio sia l’arto del paziente sia la sua stessa vita, come ematomi dei tessuti molli, emorragie retro peritoneali e intracerebrali e sanguinamenti post-chirurgici. Nel corso del tempo, il frequente sanguinamento delle articolazioni e gli ematomi dei tessuti molli possono determinare varie complicazioni tra cui: gravi artropatie, contratture muscolari e pseudo tumori, che si associano a dolore cronico e disabilità.

Diagnosi

Le persone con emofilia provengono quasi sempre da famiglie con una familiarità verso la malattia e questo rende più facile la diagnosi nel caso in cui si manifestino emorragie di una certa entità con lenta risoluzione e si riscontri un allungamento dell’aPTT (tempo di tromboplastina parziale attivata) in corso di esami ematochimici. Nella norma, invece, risultano il tempo di protrombina (PT), il tempo di emorragia e la conta piastrinica. Per arrivare alla diagnosi definitiva si fa il dosaggio dei due fattori coagulanti VIII e IX e viene eseguita anche la ricerca della specifica mutazione genica che porta alla malattia. Il dosaggio dei singoli fattori di coagulazione carenti (VIII o IX) permette la distinzione tra le due forme di emofilia (A e B), indistinguibili dal punto di vista clinico. Le donne possono risultare portatrici sane della malattia, mentre le tecniche di diagnosi prenatale vanno affinandosi sempre di più sia in precisione che in precocità e sicurezza per il feto.

Trattamento

Il trattamento dell’emofilia avviene attraverso la somministrazione del farmaco (emoderivato o ricombinante) contenente il fattore coagulativo carente. I due principali regimi terapeutici per l’emofilia sono:

terapia “on demand”: al bisogno, cioè al momento del sanguinamento;
profilassi: prevede la somministrazione costante del fattore carente per prevenire le emorragie gravi e proteggere i pazienti. Si tratta di infusioni che devono essere effettuate circa 3 volte a settimana.

Per la terapia di profilassi sono disponibili anche farmaci ricombinanti a emivita prolungata, che comportano numerosi vantaggi, permettendo un numero di infusioni inferiore a parità di protezione per i pazienti. In futuro, per l’emofilia potrebbe rendersi disponibile la terapia genica.