Sindrome di Lesch-Nyhan: cause, sintomi, trasmissione, diagnosi, cure

medicina online cromosomi sessuali eterosomi sesso sessuali mitosi laboratorio maschio femmina differenze maschile femminile xx xy down trisomia sindrome turner ermafrodita intersessualiLa “sindrome di Lesch-Nyhan” (LNS) anche chiamata “sindrome di Nyhan“, “sindrome di Kelley-Seegmiller” o “gotta giovanile“, è una rara malattia ereditaria X-linked recessiva relativa al metabolismo delle purine con iperproduzione di acido urico (UAO), disturbi neurologici e comportamentali, causata da un difetto dell’enzima ipoxantina-guanina fosforibosiltransferasi (HGPRT). E’ la forma più grave di deficit di HGPRT.

Diffusione

La prevalenza è stimata in 1/380.000-235.000 nati vivi.

Cause e fisiopatologia

La malattia è causata da alterazione genetica relativa alla HGPRT che è l’enzima che catalizza la reazione di feedback che inibisce la sintesi delle basi puriniche (agendo su PRPP sintetasi e su amidofosforibosiltransferasi). Questo difetto comporta la mancanza di controllo lungo la via principale di sintesi causando l’accumulo di prodotti (nucleotidi purinici) e anche dei prodotti del loro catabolismo (acido urico). Esistono anche forme più lievi in cui la via di feedback non è totalmente assente, ma possiede una ridotta attività enzimatica. Questa sindrome colpisce quasi esclusivamente i bambini maschi. Si manifesta verso i due anni e presenta iperuricemia, deficit neurologico grave, tendenza all’autolesionismo e, in alcuni casi, artrite gottosa.

Trasmissione

La trasmissione è recessiva legata all’X, a tal proposito leggi anche: Ereditarietà X linked, malattie legate al cromosoma X: significato, esempi

Sintomi e segni

In genere i maschi sono affetti e le femmine portatrici eterozigoti: i maschi tendono ad essere sintomatici, mentre le femmine sono di solito asintomatiche, cioè non hanno alcun sintomo della malattia.  Alla nascita i pazienti non hanno i segni clinici caratteristici. Il ritardo psicomotorio si evidenzia tra 3 e 6 mesi con ritardo nell’assunzione della posizione seduta e nel sostenere il capo, ipotonia e movimenti atetosici. I segni comuni all’esordio sono aspetto sabbioso delle urine nei pannolini o cristalluria con ostruzione delle vie urinarie. I pazienti, di base ipotonici, presentano grave distonia d’azione, che compromette l’assunzione della stazione eretta o la marcia, e movimenti involontari (coreoatetosi, ballismo) associati a quelli volontari, che aumentano con lo stress e non evidenti durante il riposo. Sono frequenti disartria, disfagia e opistotono. In seguito compaiono spasticità, ipereflexia e riflessi plantari in estensione. I pazienti di solito hanno un ritardo mentale lieve-moderato. Al momento dell’eruzione dentaria si può manifestare autolesionismo ossessivo-compulsivo (morsicatura di labbra o dita), non dovuto a riduzione della sensibilità, associato o aggravato da stress psicologico. Nei confronti di familiari o amici può essere mantenuto un comportamento aggressivo (sputare, linguaggio offensivo). L’anemia megaloblastica, spesso grave, è comune. Può essere presente anemia microcitica. La UAO provoca infiammazione, artrite gottosa o urolitiasi. Sono rare l’insufficienza o l’acidosi renale. La LNS è dovuta al deficit completo di HPRT da mutazioni nel gene HPRT1 (Xq26). La UAO è causata da un recupero insufficiente e un aumento della sintesi delle basi puriniche. Si ipotizza che l’anemia megaloblastica sia secondaria a un aumento del consumo di acido folico, ma non risponde alla sua supplementazione. La causa dei sintomi neurologici e comportamentali non è nota, anche se sono considerati la tossicità dell’eccesso di ipoxantina e le alterazioni di diversi neurotrasmettitori.

Diagnosi

La diagnosi si sospetta in presenza di ritardo psicomotorio e livelli elevati di acido urico nel sangue e nelle urine. La diagnosi è confermata dall’attività enzimatica di HPRT, non dosabile nel sangue periferico e nelle cellule (eritrociti e fibroblasti), e dall’analisi genetica molecolare.

Diagnosi differenziale

La diagnosi differenziale si pone con paralisi cerebrale, altre cause di ritardo mentale, distonia e autolesionismo (autismo, sindrome di Tourette e di Cornelia de Lange), ritardo mentale idiopatico e turbe psichiatriche gravi.

Diagnosi prenatale

Se sonpo presenti casi in famiglia, è importante la consulenza genetica. Quando è identificata la mutazione, è possibile la diagnosi prenatale con amniocentesi o prelievo dei villi coriali.

Terapia

Il trattamento della UAO si basa sulla somministrazione di allopurinolo, sull’alcalinizzazione delle urine e sull’idratazione. È necessario regolare le dosi per evitare la calcolosi xantinica. Non è disponibile una terapia per il controllo delle disfunzioni neurologiche. La spasticità e la distonia sono trattate con benzodiazepina (diazolam, alprazolam) e con inibitori dell’acido gamma-aminobutirrico (baclofen, tizanidina). Si raccomandano la riabilitazione fisica (ad es. per la disartria e la disfagia), dispositivi per il controllo delle mani, tutori per la marcia e la presa in carico della postura per prevenire le deformità. L’automutilazione richiede restrizioni fisiche, terapie comportamentali e farmacologiche (gabapentin e carbamazepina). Il decesso può sopraggiungere per polmonite da aspirazione o complicazioni da nefrolitiasi cronica e insufficienza renale. Se trattati adeguatamente alcuni pazienti sopravvivono oltre i 40 anni, ma la maggior parte fa uso della sedie a rotelle.

Leggi anche:

Lo Staff di Medicina OnLine

Se ti è piaciuto questo articolo e vuoi essere aggiornato sui nostri nuovi post, metti like alla nostra pagina Facebook o unisciti al nostro gruppo Facebook o ancora seguici su Twitter, su Instagram o su Pinterest, grazie!

Questa voce è stata pubblicata in Medicina di laboratorio, chimica, fisica, biologia, genetica e statistica, Pediatria e malattie dell'infanzia e contrassegnata con , . Contrassegna il permalink.