Sindrome dell’X fragile in uomini e donne: sintomi, aspettativa di vita, cure

MEDICINA ONLINE Sindrome dell'X fragile in uomini e donne sintomi prognosi aspettativa di vita cure trattamenti famiglia bimbo bambino pediatria segni intelligenza ritardo mentale scuola logopedia.jpgCon “sindrome dell’X fragile” (anche chiamata “sindrome di Martin-Bell” o “FRAX” o “FXS”, in inglese “fragile X syndrome”) in medicina si intende malattia genetica descritta da Purdon Martin, causata dalla mutazione del gene FMR1 presente sul cromosoma X. Tale sindrome è considerata, a pari merito con la sindrome di Down, la causa più frequente del ritardo mentale ereditario, inoltre si associa a disturbi del comportamento, a macrorchidismo nei maschi ed una serie di segni clinici ben riconoscibili, come il pectum escavatum, il piede piatto e la prominenza dei padiglioni auricolari.

Origine del nome

Il nome “X fragile” deriva dal fatto che la mutazione del DNA provoca una modificazione della struttura del cromosoma X che – visto attraverso il microscopio – presenta una specie di strozzatura nell’estremità distale del braccio lungo, dove è situato il gene FMR1.

Diffusione in uomini e donne

La prevalenza è circa 1/4.000-1/5.000, ma può variare a seconda della regione del mondo in cui è stato effettuato lo screening. La mutazione genica è presente in un maschio su 4000 e in una femmina su 6000; circa una donna su 260 è portatrice di X-fragile e possono trasmetterlo ai loro figli. Circa un maschio su 800 è affetto da sindrome dell’X-fragile e le loro figlie saranno portatrici del gene.

Trasmissione

La trasmissione è recessiva legata all’X, a tal proposito leggi anche: Ereditarietà X linked, malattie legate al cromosoma X: significato, esempi

Cause

La sindrome è causata dalla mutazione del gene FMR1 sul cromosoma X. Il gene FMR1 codifica per FMRP, una proteina legante l’RNA che regola la sintesi proteica e altre vie di segnalazione nei dendriti neuronali, quindi il corretto funzionamento di FMR1 è importante per il corretto funzionamento del sistema nervoso. Si ritiene che il silenziamento del gene FMR1 riduca la plasticità e la modulazione sinaptica del cervello, compreso l’ippocampo.

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Differenza tra maschi e femmine

La FXS è una malattia dominante legata all’X, con penetranza ridotta nelle femmine. I maschi portatori dell’alterazione genica presentano totalmente i sintomi della malattia, visto che possiedono una sola copia del cromosoma X ed il gene coinvolto è proprio in questo cromosoma. Le femmine, invece, possedendo due copie del cromosoma X e non una come i maschi, hanno una probabilità doppia di possedere almeno un allele funzionante: le donne con un gene FMR1 alterato su entrambi i cromosomi X sono generalmente malate e sintomatiche (con intelligenza ridotta), mentre quelle che lo possiedono solo su uno possono presentare alcuni sintomi della malattia o essere normali (avere quindi una intelligenza normale).

Sintomi e segni

La FXS presenta un fenotipo clinico variabile. Nei maschi la malattia esordisce nell’infanzia con un ritardo nell’acquisizione delle principali tappe dello sviluppo. Il deficit cognitivo ha gravità variabile e può comprendere disturbi della memoria a breve termine e di lavoro, delle funzioni esecutive, del linguaggio e delle abilità visuo-spaziali e matematiche. I disturbi del comportamento possono essere lievi (ansia, instabilità dell’umore) o gravi (comportamento aggressivo, autismo). I comportamenti simil-autistici comprendono il battere le mani, lo scarso contatto oculare, il mordere le mani, l’evitare lo sguardo fisso, la fobia sociale e la difensiva tattile. Nelle femmine, i disturbi cognitivi e comportamentali sono di solito lievi e per lo più includono la timidezza, l’ansia sociale e lievi disturbi dell’apprendimento con un QI normale, anche se il 25% delle femmine presenta un QI inferiore a 70. Oltre alle difficoltà di apprendimento, i piccoli pazienti mostrano:

  • balbuzie;
  • ecolalia;
  • autismo;
  • impulsività;
  • difficoltà a capire il linguaggio del corpo;
  • iperattività;
  • convulsioni;
  • ansia;
  • disturbi del sonno;
  • alcune anomalie fisiche caratteristiche.

In oltre l’89% dei maschi e nel 30% delle femmine è presente il disturbo da deficit di attenzione/iperattività (ADHD) ed è molto comune la disinibizione del comportamento. Possono essere presenti otiti (60%) e crisi epilettiche (20%).

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Segni fisici

MEDICINA ONLINE Sindrome dell'X fragile in uomini e donne sintomi prognosi aspettativa di vita cure trattamenti famiglia bimbo bambino pediatria segni intelligenza ritardo mentale scuola logopedia 2.jpgI segni fisici (visibili e non visibili) della malattia sono:

  • viso stretto e allungato;
  • prominenza dei dadiglioni auricolari (orecchie “a sventola”);
  • fronte molto ampia;
  • strabismo;
  • iperelassità delle articolazioni delle dita delle mani;
  • piede piatto;
  • prolasso della valvola mitralica;
  • gengive ben visibili nel sorriso;
  • palato ogivale;
  • affollamento dentario;
  • basso tono muscolare;
  • elevato peso alla nascita;
  • crescita eccessiva nei primi anni di vita;
  • microcefalia;
  • precoce arresto della crescita;
  • ipotonia (basso tono muscolare);
  • macroorchidismo (testicoli ingranditi) nei maschi (solo dopo la pubertà);
  • pectus excavatum.

Il pectus excavatum (petto escavato o torace a imbuto) è un’anomalia della gabbia toracica a livello del piano sterno-costale, che consiste in un’angolatura dello sterno verso l’interno, in direzione della colonna vertebrale.

Nelle femmine le caratteristiche appena elencate sono mediamente meno evidenti rispetto ai maschi, anche se alcune di esse manifestano comunque i tratti facciali tipici della sindrome.

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Caratteristiche neurologiche

L’analisi neurologica ha evidenziato anomalie diffuse del sistema nervoso centrale, particolarmente evidenti a livello dell’emisfero non dominante, delle aree parietali e della fossa posteriore. I limitati dati neuropatologici disponibili indicano un’immaturità dendritica associata alla diminuzione delle aree di contatto sinaptico.
In circa il 20% dei maschi affetti sono presenti crisi epilettiche, che si risolvono con l’età nella maggior parte dei casi.

Caratteristiche comportamentali

Dal punto di vista del comportamento i soggetti colpiti da X fragile sono spesso estremamente distraibili ed impulsivi. Possono avere una capacità di attenzione molto limitata e molti di loro tendono ad essere iperattivi. Quest’ultimo disturbo tende a diminuire con l’età, mentre le difficoltà di attenzione restano fonte di problemi sia nell’adolescenza che nell’età adulta. Inoltre, i maschi con sindrome X fragile possono mostrare inusuali atteggiamenti, quali, ad esempio, morsicarsi le mani e le braccia o sbattere le mani quando sono in condizioni di eccitamento o sovrastimolazione.
Spesso gli individui di sesso maschile con X fragile, manifestano comportamenti di tipo autistico, quali ad esempio uno scarso contatto oculare con l’interlocutore, avversione nell’essere toccati, atteggiamenti stereotipati e ripetitivi, linguaggio ripetitivo, rigidità negli interessi, difficoltà ad accettare i cambiamenti della loro routine abituale, fatto che provoca in loro attacchi d’ira o problemi di comportamento. Tuttavia, solo una minoranza mostra autismo. La maggior parte dei maschi colpiti è affettuosa ed ha interesse a stringere relazioni sociali anche se mostra notevoli difficoltà nelle interazioni e tende ad essere schiva ed ansiosa. Inoltre, in contrasto con l’ecolalia relativamente priva di significato che è associata all’autismo, le forme autoripetitive osservate negli individui con X fragile sono considerate importanti fattori comunicativi, che permettono di mantenere l’interazione sociale, pur in presenza di difficoltà di elaborazione dell’informazione.

Caratteristiche sensoriali

Spesso i soggetti con X fragile mostrano un’intolleranza tattile. Si tratta della tendenza a reagire con emozioni e comportamenti negativi al fatto di essere toccati. Alcuni inoltre sono anche esageratamente sensibili alle luci ed ai rumori. Questo problema prende il nome di intolleranza sensoriale. Gli individui con X fragile possono mostrare anche segni di insicurezza gravitazionale e preferire di avere sempre entrambi i piedi contemporaneamente a terra. Possono aver paura a trovarsi in alto, ad arrampicarsi, a salire sulle scale. Inoltre essi possono avere difficoltà a discriminare le informazioni sensoriali essenziali da quelle non essenziali.

Caratteristiche motorie fini

I soggetti X fragile hanno scarse caratteristiche di motricità fine o di controllo delle proprie mani e dei muscoli delle dita. Scrivere è estremamente difficile per loro, probabilmente a causa dello scarso tono muscolare, dell’iperestensibilità delle giunture delle dita, e della loro limitata abilità nel pianificare e portare a termine azioni motorie fini complesse. Per gli stessi motivi, anche abbottonarsi i vestiti, tagliare e mangiare in maniera appropriata possono costituire un problema. Tali difficoltà, insieme ai problemi dell’elaborazione delle informazioni sensoriali, fanno sì che questi soggetti spesso non siano in grado di vivere in modo autonomo.

Caratteristiche del linguaggio

Le difficoltà del linguaggio variano dalla completa assenza del linguaggio a disturbi lievi della comunicazione verbale. Il quadro caratteristico è quello di un eloquio disordinato, caratterizzato da un ritmo veloce e fluttuante nel parlare, con occasionali distorsioni, ripetizioni confusioni ed aritmie; tutto questo è associato a difficoltà nel mantenere l’attenzione su di un argomento, digressioni e revisioni. La conversazione è solitamente poco fluente, le frasi sono lasciate incomplete e sono presenti ecolalia e perseverazione verbale. Il discorso è spesso di tipo scherzoso con tono altalenante (tipo litania). Sono stati riscontrati anche problemi di articolazione, probabilmente dovuti alla particolare combinazione della struttura ogivale del palato, con la rilassatezza dell’articolazione temporo-mandibolare e le difficoltà di elaborazione centrale.

Caratteristiche cognitive

Le difficoltà di apprendimento sono comuni e più evidenti nei maschi, sebbene anche le loro capacità cognitive possano essere molto variabili. Approssimativamente, l’80% dei maschi con questa sindrome manifesta difficoltà di apprendimento che sono di solito di grado lieve o moderato, mentre in circa il 30% dei casi tali difficoltà sono gravi. Il livello cognitivo sembra essere in relazione al numero di sequenze ripetute di CGG ed al grado di mutilazione (Abrams e coll., 1994). Si osserva una caratteristica irregolarità nel profilo delle varie capacità: le abilità verbali sono superiori a quelle non verbali, il vocabolario è relativamente ricco, è presente una buona capacità di imitazione verbale. Questi soggetti tendono ad avere risultati migliori in compiti che enfatizzano le abilità di apprendimento simultaneo piuttosto che in quelle di apprendimento sequenziale. Essi sono inoltre in grado di eseguire alcuni compiti visuo-percettivi, ed hanno una buona memoria a lungo termine, soprattutto visiva. Gli individui con questa sindrome sono invece molto carenti in attività che richiedono ragionamento astratto, elaborazione sequenziale, abilità visuo-spaziali, memoria uditiva e visiva a breve termine, pragmatismo, concentrazione e concetti numerici (Dykens e coll., 1987). Le difficoltà maggiori vengono incontrate nell’elaborazione dell’informazione nuova e sequenziale, mentre sembrano meno svantaggiati nell’apprendimento scolastico di informazioni verbali che si riferiscono a fatti concreti. Lo sviluppo intellettivo sembra ridursi con l’età e il calo maggiore avviene nelle fasi iniziali dell’età puberale. Questo può almeno in parte essere attribuito al fatto che, per adolescenti ed adulti, i test cognitivi presuppongono un aumento nelle difficoltà nei problemi da risolvere e nei compiti di ragionamento e di elaborazione sequenziale dell’informazione, ambiti nei quali gli individui con sindrome da X fragile sono particolarmente deboli.

Caratteristiche nelle femmine con sindrome dell’X fragile

Le femmine con sindrome X fragile presentano meno problemi, anche se qualitativamente simili, rispetto ai maschi. Per questo motivo, parecchie di esse non sono state mai diagnosticate. Alcune di esse manifestano difficoltà di apprendimento, mentre altre si collocano al limite della norma per quanto riguarda le abilità intellettive. I problemi più spesso presenti sono deficit nella performance, disturbi di apprendimento, specifiche disabilità di apprendimento in matematica, deficit nelle abilità visuo-spaziali, problemi nella memoria uditiva a breve termine, difficoltà nella pianificazione, resistenza allo sforzo, problemi nell’elaborazione di strategie di risoluzione dei problemi, nell’autocontrollo, nelle autoverifiche. Sono evidenti anche difficoltà di formazione di concetti astratti e di elaborazione dell’informazione, così come pensieri perseveranti, difficoltà di attenzione (con o senza iperattività), impulsività, digressioni, difficoltà nel mantenere l’attenzione su un dato argomento e ritardo motorio.
Nelle femmine con sindrome da X fragile si osservano inoltre, estrema timidezza, ansia, esitamento sociale, fuga dallo sguardo e scarsi contatti visivi. Queste caratteristiche possono essere evidenti già in fase prescolare e persistere lungo tutta l’adolescenza fino all’età adulta.

Conseguenze

I soggetti con sindrome dell’X fragile sono spesso non autosufficienti e faticano a inserirsi nei contesti sociali o lavorativi, quindi tendono ad isolarsi. I bimbi affetti da FXS avvertono presto, nei primi anni di scuola, una maggiore difficoltà rispetto ai compagni sani, cosa che può alimentare nervosismo in famiglia, che si riflette sul bambino, innescando un circolo vizioso distruttivo. Nonostante la FXS causi un ritardo mentale anche grave, sono noti vari casi, anche in Italia, di soggetti affetti da X fragile che hanno raggiunto livelli di istruzione superiori, come quelli universitari.

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Sindromi correlate

Alla FXS sono correlate la sindrome tremore/atassia (FXTAS) e l’insufficienza ovarica precoce (FXPOI):

  • sindrome tremore/atassia (FXTAS): si manifesta generalmente tra i 50 e gli 80 anni con tremori “intenzionali”, cioè tremori che intervengono non a riposo, bensì durante un movimento volontario come il tentativo di afferrare un oggetto, versare da bere oppure scrivere; problemi di equilibrio (atassia), che causano cadute o instabilità mentre si cammina; addormentamento delle estremità (neuropatia periferica); cambiamenti d’umore, irritabilità ed altre alterazioni della personalità; perdita della memoria a breve termine e progressivo declino intellettivo. La FXTAS è spesso confusa con morbo di Parkinson, il morbo di Alzheimer, la demenza, l’ictus e la neuropatia periferica. La FXTAS è una condizione progressiva, che inizialmente si può manifestare con sintomi piuttosto lievi che si aggravano col passare del tempo. Ad ogni modo, la progressione della malattia può variare molto da persona a persona. Molti pazienti mantengono una buona funzionalità per anni, persino per decenni, fino a quando diventa difficile eseguire dei compiti giornalieri oppure camminare senza sostegno. Altri pazienti mostrano solo tremore e/o atassia e non hanno disturbi cognitivi o psichiatrici. I portatori della premutazione del gene FMR1 oltre i 50 anni di età sono a rischio di FXTAS. La condizione, al momento, non è mai stata riportata in pazienti con la mutazione completa. Inoltre, la FXTAS si manifesta più frequentemente e con maggiore gravità negli uomini. Gli esperti ritengono che almeno un terzo dei portatori di sesso maschile sia a rischio di sviluppare i sintomi. Ancora non è disponibile una cura per la FXTAS, ma i sintomi possono essere trattati per ridurne la gravità e la progressione. Specifici farmaci possono dunque essere prescritti per alleviare i tremori e i sintomi fisici e psichici. La terapia occupazionale, la psicoterapia e la fisioterapia possono essere d’aiuto.
  • insufficienza ovarica precoce (FXPOI): si manifesta con una ridotta o anomala attività ovarica. Tra le sue conseguenze ci sono forme di infertilità o “subfertilità”, cicli mestruali irregolari o assenti, “fallimento” ovarico prematuro (POF) con associata menopausa ed anomalie nei livelli ormonali (innalzamento dell’FSH). Per POF si intende l’interruzione delle mestruazioni prima dei 40 anni di età. Rappresenta la forma più grave di FXPOI. Anche donne non portatrici di premutazione possono andare incontro a insufficienza ovarica precoce (POI) o “fallimento” ovarico prematuro (POF) per altre cause. Anche se la FXPOI somiglia alla menopausa per alcuni sintomi, quali caldane e secchezza vaginale, la FXPOI non equivale alla menopausa.

 

Diagnosi

La diagnosi non si può basare sull’analisi del quadro clinico, poiché i segni fisici possono essere lievi o assenti (specie nel paziente donna); l’iter diagnostico comprende vari step:

  • anamnesi (si indaga la storia del paziente e della sua famiglia, in particolare andando a ricercare parenti che potrebbero avere la stessa patologia);
  • esame obiettivo per rilevare le disabilità intellettive;
  • test genetico del DN, effettuato sul sangue del paziente, specifico per il gene FMR1.

Diagnosi differenziale

La diagnosi differenziale si pone con gli altri deficit cognitivi legati all’X, la sindrome di Sotos, le sindromi da microdelezione (come la sindrome da delezione 22q11.2), la sindrome feto-alcolica (si vedano questi termini) e l’autismo idiopatico.

Momento della diagnosi

Generalmente la diagnosi di sindrome dell’X fragile avviene intorno a:

  • 36° mese di vita (tre anni) per i maschi;
  • 42° mese di vita (tre anni e mezzo) per le femmine.

E’ questo il momento in cui alcuni sintomi tendono a manifestarsi in modo più evidente.

Diagnosi prenatale

La diagnosi prenatale si basa sull’ibridazione con Southern Blot e sulla PCR sui villi coriali o sugli amniociti.

Consulenza genetica

Alle famiglie dei pazienti o ai portatori della premutazione dovrebbe essere offerta la consulenza genetica.

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Terapia

La presa in carico si basa sui sintomi e richiede un approccio multidisciplinare, farmacologico e di supporto.

Trattamento farmacologico

Il trattamento farmacologico include stimolanti e inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) per disturbi d’ansia e ossessivo-compulsivi e agenti antipsicotici atipici (per l’autolesionismo, il comportamento aggressivo e l’autismo). Sono in fase di studio nuovi trattamenti mirati per la FXS (gli antagonisti dei recettori mGluR5, gli agonisti dei recettori GABA-A e GABA-B e la minociclina), che potrebbero modificare il decorso della FXS e migliorarne la prognosi.

Trattamento di supporto

In genere, i trattamenti di supporto indicati in caso di sindrome dell’X fragile consistono in:

  • terapia del linguaggio (o logoterapia);
  • terapia comportamentale;
  • terapia occupazionale (di integrazione sensoriale);
  • piani educativi individualizzati speciali per pazienti disabili;
  • consulenza genetica periodica;
  • supporto alle famiglie.

Prognosi e speranza di vita

La sindrome dell’X fragile ha una prognosi purtroppo ben poco favorevole, dal momento che è incurabile ed ha gravi ripercussioni sulla sfera sociale e lavorativa del paziente, che quasi sempre non è autosufficiente. Sulla speranza di vita, varie ricerche hanno fornito dati altamente contraddittori: alcuni studi indicano una speranza di vita uguale a quella delle persone sane (circa 80 anni per gli uomini ed 84 per le donne), mentre altri studi sembrano indicare una speranza di vita inferiore di circa 12 anni.

Prevenzione

Non esistono, al momento, sistemi che possano prevenire la malattia, esistono tuttavia test genetici per capire se si è o non è portatore sano, utili specie per chi discende da una famiglia in cui è presente un componente con sindrome dell’X fragile.

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