Con l’espressione “resistenza ai farmaci” o “farmaco-resistenza” (in inglese “drug resistance“) in medicina e farmacologia si intende la riduzione dell’efficacia di un farmaco nel trattamento di una patologia o nella cura dei sintomi e/o segni del paziente. Con l’espressione “resistenza agli antibiotici” o “antibiotico-resistenza” si intende un tipo particolare di farmaco-resistenza in cui un batterio possiede o acquisisce la capacità di resistere all’azione di uno o più farmaci antibiotici e quindi di sopravvivere e moltiplicarsi anche in loro presenza. Quando la resistenza si verifica verso più antibiotici, si parla di “antibiotico-resistenza multipla” o “multiresistenza agli antibiotici” o “resistenza antibiotica multipla“. Alcuni batteri sono intrinsecamente resistenti a certe classi di agenti antibatterici (per esempio i batteri anaerobi obbligati sono resistenti agli aminoglicosidi ed i batteri Gram-negativi resistono all’azione della vancomicina). Oltre all’innata capacità di resistenza, tuttavia, anche batteri che sono normalmente suscettibili a certi agenti antibatterici possono acquisire resistenza a quegli agenti, in determinate situazioni (resistenza acquisita). I principali meccanismi utilizzati dai batteri per resistere all’azione degli antimicrobici sono:

• inattivazione del composto;
• alterazione o sovrapproduzione del bersaglio antibatterico attraverso la mutazione del gene della proteina bersaglio;
• acquisizione di un nuovo gene che codifica per un bersaglio resistente all’azione dei farmaci;
• ridotta permeabilità dell’envelope della cellula all’agente;
• trasporto attivo del composto dallo spazio periplasmatico o dall’interno della cellula.

Specifici meccanismi della resistenza batterica a chinoloni, rifampicina, linezolid sono descritti qui di seguito, mentre al termine dell’articolo accennerò alla resistenza antibiotica multipla.

CHINOLONI

Il meccanismo più comune è lo sviluppo di una o più mutazioni nei geni che codificano la struttura bersaglio, cioè la DNA girasi e la topoisomerasi IV, in modo che l’agente antibatterico non interferisce più con l’attività di questo enzima, Alcuni batteri Gram-negativi acquisiscono inoltre mutazioni che alterano la permeabilità delle porine della membrana e favoriscono la fuoriuscita del farmaco dal citoplasma. Anche alcuni germi Gram-positivi sviluppano una mutazione che consente loro di pompare
attivamente l’agente antibatterico al di fuori della cellula.

RIFAMPICINA

I batteri diventano rapidamente resistenti alla rifampicina a causa dello sviluppo di mutazioni nella subunità B della RNA polimerasi che rende l’enzima incapace di legarsi all’antibiotico. La rapida selezione di mutanti resistenti costituisce la principale limitazione all’uso di questo antibiotico contro stafilococchi altrimenti sensibili e richiede che la rifampicina venga usata in combinazione con un altro agente antistafilococcico.

LINEZOLID

Gli enterococchi, streptococchi e stafiococchi acquisiscono resistenza in vitro a linezolid tramite una mutazione del sito di legame per l’rRNA sulla subunità 23S. Isolati clinici di E. faecium e E. faecalis acquisiscono prontamente la resistenza a linezolid, spesso in corso di terapia, grazie a questo meccanismo. Peraltro, ceppi di stafilococchi o streptococchi resistenti al linezolid sono di raro riscontro.

RESISTENZA ANTIBIOTICA MULTIPLA

La resistenza batterica a molteplici agenti antibatterici sta diventando sempre più comune. I due principali meccanismi responsabili sono l’acquisizione di molteplici geni di resistenza non correlati tra di loro e lo sviluppo di mutazioni in un singolo gene o complesso genico che media la resistenza a una serie di farmaci diversi. La comparsa di ceppi multiresistenti per acquisizione di geni multipli si verifica per tappe sequenziali di trasferimento genico e selezione ambientale in zone in cui l’impiego di antimicrobici è elevato. Le mutazioni di un singolo gene, invece, possono svilupparsi in una sola tappa. Tra i batteri multi resistenti in virtù dell’acquisizione di nuovi geni. vi sono batteri Gram-negativi nosocomiali, enterococchi, stafilococchi e ceppi di salmonelle, gonococchi e pneumococchi. Alcune mutazioni che conferiscono resistenza nei confronti di molteplici agenti antibatterici riguardano i geni che codificano le porine della membrana esterna e le proteine di efflusso dei Gram-negativi. Queste mutazioni riducono l’accumulo intracellulare e periplasmatico batterico di 13-lattamici, chinoloni, tetracicline, cloramfenicolo e aminoglicosidi. Gli isolati batterici multi resistenti pongono crescenti problemi negli ospedali di tutto il mondo: negli ultimi anni sono stati infatti identificati ceppi resistenti a tutti i chemioterapici antibatterici esistenti.

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Dott. Emilio Alessio Loiacono
Medico Chirurgo
Direttore dello Staff di Medicina OnLine

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