In medicina con i termini “tolleranza” e “resistenza”, riferiti ad uno o più farmaci, si indicano fenomeni differenti ma accomunati dalla diminuzione dell’effetto terapeutico di un dato farmaco:

• tolleranza: si sviluppa nel paziente che assume il farmaco. Un paziente tollerante ad uno o più farmaci, qualora prendesse quel farmaco o quei dati farmaci, avrebbe un effetto terapeutico minore (o assente) rispetto ad un altro paziente non caratterizzato da tolleranza;
• resistenza: si sviluppa in batteri, virus e cellule tumorali nei confronti rispettivamente di farmaci antinfettivi (antibiotici, antivirali) e di farmaci antitumorali. In questi casi un dato farmaco “non ha effetto” (o ne ha meno del solito) nel contrastare la crescita di microrganismi o cellule tumorali.

In entrambi i casi quindi, per ottenere l’effetto terapeutico desiderato, è necessario:

• somministrare dosi di farmaco superiori
• somministrare il farmaco più a lungo nel tempo;
• somministrare un altro farmaco che abbia lo stesso effetto terapeutico, ma chimicamente diverso.

Tolleranza e multi-tolleranza

Con “tolleranza ad un dato farmaco in un paziente” si intende la riduzione dell’efficacia terapeutica di quel dato farmaco in quel paziente in seguito a somministrazioni ripetute più volte dello stesso. Quando la tolleranza si verifica verso più farmaci, si parla di “multi-tolleranza” o “tolleranza multipla“.

Tolleranza ai farmaci acuta (tachifilassi) e cronica

In base al periodo di somministrazione, si distinguono due tipologie principali di tolleranza:

• tolleranza cronica (o “a lungo termine”): si sviluppa in tempi molto lunghi (vari mesi o anni), la tolleranza cronica si sviluppa tipicamente con le benzodiazepine, i barbiturici e i farmaci oppioidi (ad esempio morfina). Si manifesta in seguito ad un uso continuato nel tempo di un dato farmaco.
• tolleranza acuta (o “tolleranza a breve termine” o “tachifilassi”): si sviluppa in un tempo decisamente breve (da pochi minuti a poche ore). La tachifilassi si sviluppa tipicamente con: antiasmatici (specie agonisti β2-agrenergici), analgesici oppioidi, corticosteroidi (specie quelli per uso topico), barbiturici, decongestionanti nasali (in particolare efedrina), antidepressivi; nitroderivati ad azione vasodilatatrice (nitroprussiato di sodio e nitroglicerina), anestetici locali (lidocaina e procaina).

La tolleranza può inoltre essere classificata in:

• tolleranza farmacodinamica (tipico della morfina): è il risultato di una serie di processi adattativi che si verificano a seguito di un’esposizione cronica al farmaco. Nella tolleranza farmacodinamica la MEC (acronimo che indica la concentrazione minima efficace) di un farmaco risulta elevata rispetto ai valori normali, quindi per ottenere l’effetto terapeutico desiderato nei pazienti che sviluppano tolleranza farmacodinamica, si rende necessario incrementare periodicamente la dose di farmaco somministrata;
• tolleranza farmacocinetica (tipico di benzodiazepine e barbiturici): è causata da cambiamenti nella distribuzione del farmaco o dall’aumento del suo metabolismo (ad esempio, attraverso l’induzione di enzimi epatici deputati alla metabolizzazione del principio attivo utilizzato). Anche in questo caso, per ottenere l’effetto terapeutico desiderato sarebbe necessario incrementare il dosaggio di farmaco somministrato, ma – contrariamente a quanto avviene nella tolleranza farmacodinamica – la tolleranza farmacocinetica NON determina un incremento anomalo della MEC (concentrazione minima efficace) di quel farmaco.

Tolleranza crociata (cross-tolleranza)

La “tolleranza crociata” o “cross-tolleranza”  è quel tipo di tolleranza che si sviluppa nei confronti di farmaci diversi da quello di cui si sta facendo un uso cronico, ma aventi meccanismo d’azione e struttura chimica simile. Un esempio classico di cross-tolleranza farmacologica è dato da benzodiazepine e barbiturici: l’assunzione cronica di barbiturici porta infatti spesso – oltre ad una riduzione del loro effetto terapeutico – anche allo sviluppo di una tolleranza crociata con le benzodiazepine (nonostante che il paziente non sia mai entrato in contatto con questa classe di farmaci).

Sensibilizzazione e multi-sensibilizzazione

Quando si verifica “sensibilizzazione” ad un dato farmaco, quel farmaco produce un effetto maggiore rispetto a quello prodotto dopo la sua prima somministrazione. La sensibilizzazione è, in parole semplici, il contrario della tolleranza e si verifica in seguito ad un uso prolungato nel tempo di quel farmaco. Quando la sensibilizzazione si verifica verso più farmaci, si parla di “multi-sensibilizzazione” o “sensibilizzazione multipla”

Resistenza ai farmaci

Con l’espressione “resistenza ai farmaci” o “farmaco-resistenza” (in inglese “drug resistance“) in medicina e farmacologia si intende la riduzione dell’efficacia di un farmaco nel trattamento di una patologia o nella cura dei sintomi e/o segni del paziente, in riferimento ad un microrganismo (virus o batteri) e/o una cellula tumorale. Il risultato è, in parole semplici, che una malattia che prima veniva curata con un dato farmaco, ora diviene resistente all’azione di quel dato farmaco quindi quest’ultimo non è più in grado di curare la malattia, di conseguenza si rende necessario – ove possibile – l’uso di un farmaco diverso a cui la patologia non è resistente. La farmaco-resistenza si verifica tanto più velocemente quando il farmaco a cui si sta instaurando resistenza viene usato a sproposito (cioè quando non dovrebbe essere usato) e/o usato in modo inadeguato come quantità di posologia somministrata (cioè il farmaco viene usato in quantità eccessiva) e/o come durata del trattamento (cioè il farmaco viene usato troppo a lungo). I farmaci più frequentemente interessati dal fenomeno della farmaco-resistenza sono quelli con maggiore emivita, cioè quelli che vengano eliminati più lentamente dall’organismo e che quindi rimangono in circolo più a lungo.

Multiresistenza

Quando la resistenza si verifica non verso un solo farmaco, bensì verso più farmaci, si parla di “farmaco-resistenza multipla” o “multiresistenza” (in inglese “multiple drug resistance” da cui l’acronimo “MDR“, o “multidrug resistance” o “multiresistance“).

Resistenza agli antibiotici (antibiotico-resistenza)

Con l’espressione “resistenza agli antibiotici” o “antibiotico-resistenza” si intende un tipo particolare di farmaco-resistenza in cui un batterio possiede o acquisisce la capacità di resistere all’azione di uno o più farmaci antibiotici e quindi di sopravvivere e moltiplicarsi anche in loro presenza. Quando la resistenza si verifica verso più antibiotici, si parla di “antibiotico-resistenza multipla” o “multiresistenza agli antibiotici” o “resistenza antibiotica multipla“.

Per approfondire:

• Antibiotico: come agisce, tipi, classificazione, quando prenderlo?
• Antimicrobico, antisettico, disinfettante e sterilizzazione
• Antibatterici: cosa sono, come agiscono, dove si trovano, quando usarli
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• Differenza tra antibiotico batteriostatico, battericida, batteriolitico
• Differenza tra bacitracina, glicopeptidi, antibiotici β-lattamici
• Differenza tra aminoglicosidi, macrolidi, chetolidi, lincosamidi, streptogramine, cloramfenicolo
• Differenza tra antimetaboliti, sulfamidici, trimetoprim
• Differenza tra chinoloni, rifampicina, nitrofurantoina, metronidazolo
• Differenza tra polimixine, gramicidina A, daptomicina
• Spettro d’azione e differenza tra antibiotici ad ampio spettro e ristretto
• Farmaco-resistenza e antibiotico-resistenza: meccanismi di resistenza ad antibiotici β-lattamici e vancomicina
• Meccanismi di resistenza ad aminoglicosidi, macrolidi, chetolidi, lincosamidi, streptogramine, cloramfenicolo
• Meccanismi di resistenza a tetracicline, mupirocina, trimetoprim, sulfamidici
• Meccanismi di resistenza a chinoloni, rifampicina, linezolid e resistenza antibiotica multipla
• Antifungini (antimicotici) e micosi: funzionamento ed esempi
• Antiparassitari, antiprotozoari, antielmintici, vermifughi
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Dott. Emilio Alessio Loiacono
Medico Chirurgo
Direttore dello Staff di Medicina OnLine

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