Nefropatia diabetica: patogenesi, stadi, sintomi, terapia, dieta

MEDICINA ONLINE RENI RENE URINA APPARATO URINARIO URETRA URETERE AZOTEMIA ALBUMINA SINDROME NEFRITICA NEFROSICA PROTEINURIA POLLACHIURIA UREMIA DISURIA CISTITE INFEZIONE POLICISTICO LABORATORIOCon “nefropatia diabetica” si indica una patologia renale frequentemente causa di diminuita funzionalità renale, determinata daalterazioni fisiopatologiche connesse cronicamente con il diabete mellito, più frequentemente quello non insulino dipendente, specie se non trattato o trattato in modo efficace. Essendo il diabete in aumento nei paesi industrializzati, la nefropatia diabetica è una malattia in costante aumento. La manifestazione diabetica non coinvolge il rene solo mediante l’interessamento glomerulare (la manifestazione classica in questo caso è la glomerulosclerosi nodulare o malattia di Kimmelstiel-Wilson), ma interessa in minor modo la struttura della midollare renale (necrosi papillare renale) e infine causa pielonefrite acuta ed insufficienza renale. La necrosi papillare è causata da una microangiopatia renale che induce un fenomeno di ischemia con conseguente necrosi della struttura papillare, che già in condizioni fisiologiche non riceve una quantità di sangue molto elevata (meno del 10% del sangue che arriva al rene). Il diabetico inoltre presenta una tendenza spiccata allo sviluppo di infezioni batteriche nell’apparato urinario, sia per la presenza di glucosio nelle urine (proteinuria, presente solo quando il glucosio nel plasma supera la soglia renale di riassorbibilità di 180 mg/dl), che risulta essere un ottimo terreno di coltura per i batteri, sia anche perché è spesso riscontrata nel diabete un’alterazione nello svuotamento gastrico e vescicale, con conseguente ritenzione urinaria e quindi maggior rischio di infezioni (anche virali). La nefropatia diabetica viene quindi descritta come una sindrome caratterizzata da:

  • microalbuminuria persistente (tra 50 e 300 mg al giorno);
  • graduale declino della funzionalità renale con tendenza a proteinuria e ad insufficienza renale;
  • elevato rischio di ritenzione urinaria ed infezioni delle vie urinarie;
  • ipertensione arteriosa;
  • elevato rischio di mortalità da causa cardiovascolare.

Cause e fattori di rischio

La probabilità di sviluppare questa complicanza del diabete, aumenta in presenza di alcuni fattori tra cui:

  • famigliarità con ipertensione ed altre patologie cardiovascolari;
  • lunga durata del diabete;
  • scarso controllo glicemico;
  • scarsa attività fisica;
  • scarso controllo della dieta;
  • elevata pressione arteriosa;
  • ipertensione arteriosa cronica e non trattata;
  • elevati livelli di colesterolo;
  • infezioni croniche o altre patologie del rene e delle vie urinarie;
  • fumo di sigaretta.

Patogenesi

Ruolo dell’iperglicemia

Le alterazioni genetiche a carico di PKCβII, dell’endotelina e dell’angiotensina hanno un ruolo fondamentale nella patogenesi della malattia. Tuttavia, l’evento principe di tutta la patogenesi è l’iperglicemia propria del diabete, che si estrinsecherà nella glomerulosclerosi diffusa a carattere nodulare (malattia di Kimmestiel-Wilson). Il meccanismo che causa il danno glomerulare è di natura metabolica: l’iperglicemia costante comporta un carico di glucosio che è sovrabbondante rispetto al normale fabbisogno delle cellule glomerulari e delle cellule che costituiscono le pareti arteriolari; gli eccessi di glucosio vengono pertanto incanalati verso vie alternative (quelle oggetto di studio sono la via dei polioli, la via delle esosamine, la glicazione non-enzimatica delle proteine e la produzione dei prodotti avanzati della glicazione o AGEs). La conseguenza finale è una glucotossicità a livello delle cellule vascolari (tale glucotossicità è oltretutto responsabile di tutte le complicanze microvascolari del diabete: retinopatia, nefropatia e neuropatia). Le modificazioni glomerulari sono dapprima solamente funzionali (e pertanto reversibili) e poi divengono strutturali (irreversibili).

Le modifiche osservate sono di due ordini: aumentata permeabilità (incapacità di filtrazione ovvero modifica della qualità dell’ultrafiltrato); ridotta perfusione glomerulare (ovvero riduzione della quantità assoluta di filtrato glomerulare).

Si osservano inizialmente modificazioni dei podociti e perdita della loro capacità di collaborare alla barriera di filtrazione: si osserva pertanto aumentata permeabilità della barriera di filtrazione. Nell’ultrafiltrato compariranno dapprima molecole a basso peso molecolare come l’albumina (normalmente non filtrata) e si parlerà di proteinuria selettiva; con il progredire delle lesioni podocitarie comparirà una proteinuria sempre più franca e non-selettiva (con ultra-filtrazione di proteine dal peso molecolare via via crescente). Altrernativamente alla classificazione in “selettiva” e “non-selettiva”, è preferibile descrivere le condizioni come microalbuminuria e macroalbuminuria (definite in base alla quantità di albumina contenuta nelle urine delle 24H).

Parallelamente alla lesione podocitaria si instaura un danno microvascolare con ispessimento della membrana basale glomerulare (conseguente alla glicazione delle proteine, con riduzione del turn-over delle strutture fondamentali che garantiscono la filtrazione). Il risultato netto è una riduzione delle cariche elettriche negative sulla superficie della membrana, che favorisce il passaggio di albumina (proteina dotata di carica negativa) nell’urina. La forte partecipazione del TGF-β e del VEGF favorisce anche la permeabilizzazione dell’endotelio vascolare, con ulteriore incremento della proteinuria. Il ruolo patogenetico dell’iperglicemia si esplica inoltre con la produzione di AGE (prodotti finali di glicazione avanzata), proteine strutturali e circolanti con alterazioni funzionali e strutturali dovute all’eccessiva glicazione; in particolare, gli AGE sono in grado di interagire con recettori R-AGE espressi nella membrana mesangiale che veicolano peculiari segnali di crescita che portano all’ipertrofia delle cellule del mesangio e irrigidimento delle pareti arteriolari. Tutti questi processi portano ad una riduzione assoluta della quantità di plasma filtrato, che determina la condizione patologica nota, nella pratica clinica, come “insufficienza renale cronica” (stadi avanzati della malattia renale cronica) e attivazione del meccanismo renina-angiotensina-aldosterone con incremento del riassorbimento di sodio e acqua dall’ultrafiltrato. Ne consegue l’insorgenza di ipertensione secondaria ad origine renale.

Ruolo della proteinuria

La proteinuria è il principale fattore patogenico responsabile della progressione della nefropatia. Fisiologicamente, l’albumina e le piccole proteine filtrate dal glomerulo vengono ricaptate immediatamente dalle cellule del tubulo prossimale. Nella nefropatia diabetica si ha un aumento della filtrazione proteica che comincia con una proteinuria selettiva per poi terminare in una proteinuria non selettiva. Lo stress subito dal tubulo (che cerca di compensare riassorbendo le proteine) porta ad una fibrosi interstiziale (dovuta alla cascata citochinica) e all’insufficienza renale cronica. Una proteinuria elevata indica uno stato molto grave di malattia e rappresenta anche un notevole fattore di rischio per le malattie cardiovascolari. L’albuminuria deve essere sempre valutata in base alla diluizione (valutata tramite la creatinina urinaria) o mediante la raccolta nelle 24 ore. Per approfondire, leggi: Proteinuria fisiologica e alta: sintomi, valori, cause, classificazione

Stadi

L’evoluzione della nefropatia diabetica è divisa in 5 stadi:

  • Stadio I (iperfiltrazione glomerulare): con ipertrofia del glomerulo e aumento della velocità di filtrazione glomerulare; dura circa 5 anni;
  • Stadio II (nefropatia silente): il glomerulo presenta un aumento dello spessore della matrice mesangiale con microalbuminuria (ricerca di albumina nelle urine con albustix negativa, albuminuria <300 mg/24h). La durata è di circa 15 anni;
  • Stadio III (nefropatia incipiente): con iperplasia del mesangio, notevole aumento della matrice e microalbuminuria (ricerca di albumina nelle urine con albustix positiva, albuminuria <300 mg/24h);
  • Stadio IV (nefropatia conclamata): con glomerulosclerosi, fibrosi, necrosi tubulare, diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare, oliguria e intensa proteinuria;
  • Stadio V (insufficienza renale cronica): caratterizzata da insufficienza renale cronica e uremica che necessita di dialisi o trapianto renale. I diabetici tollerano meno l’uremia rispetto agli uremici non diabetici, per cui hanno sopravvivenza minore.

Sintomi

I sintomi dipendono molto dallo stadio della patologia:

  • stadio I: asintomatica, malessere, stanchezza, poliuria, glicosuria;
  • stadio II: asintomatica, microalbuminuria saltuaria (con sforzi e/o abusi alimentari);
  • stadio III: microalbuminuria permanente, ipertensione arteriosa, malessere, astenia (mancanza di forze);
  • stadio IV: proteinuria, filtrato glomerulare ridotto, costante ipertensione arteriosa, aumento della creatininemia, edemi (gonfiori soprattutto a livello del volto, dei piedi e dell’addome), urine torbide, aumentata suscettibilità alle infezioni, malnutrizione, aumento del rischio cardiovascolare (trombosi ed iperlipidemia), anemia, debolezza, malessere.
  • stadio V: sono presenti i sintomi di uremia.

Sintomi di uremia:

Diagnosi

Per poter diagnosticare nefropatia diabetica è anzitutto necessario escludere le cause che possono alterare l’escrezione urinaria di albumina:

  • infezioni sistemiche;
  • attività fisica intensa;
  • infezione urinaria;
  • febbre;
  • scompenso cardiaco;
  • ipertensione severa.

Necessarie per la diagnosi è l’esame delle urine e del sangue, oltre ovviamente ad una corretta anamnesi. L’albuminuria è superiore a 300 mg/die.

Terapia

La nefropatia diabetica è un quadro clinico molto difficile da trattare, tuttavia sono consigliati alcuni comportamenti che limitano l’avanzamento della nefropatia e migliorano il quadro clinico del paziente diabetico.

  1. controllo della pressione arteriosa entro limiti accettabili;
  2. controllo della glicemia entro limiti accettabili;
  3. controllo del peso corporeo (indice di massa corporeo minore di 25);
  4. dieta adeguata;
  5. attività fisica costante;
  6. smettere di fumare;
  7. trattamento della dislipidemia.

Gli scopi di tali comportamenti sono quelli di:

  1. ridurre la pressione arteriosa al di sotto di 130/80 mmHg (o al di sotto di 120/75 se la proteinuria è > di 1 g al giorno);
  2. ridurre la proteinuria (al di sotto di 0,3 g nelle 24 ore);
  3. mantenere il colesterolo LDL al di sotto di 100 mg/100 ml;
  4. mantenere l’emoglobina glicata al di sotto del 6%.

Terapia sostitutiva della funzione renale

L’unica cura realmente efficace nelle fasi terminali (uremia) di una insufficienza renale cronica, è la terapia sostitutiva renale. Le principali metodiche sostitutive della funzione renale sono:

  • emodialisi (anche chiamata “dialisi extracorporea”): il sangue viene estratto dal paziente, filtrato con una membrana semipermeabile e reinfuso (circolazione extracorporea del sangue con apposito macchinario). Il paziente dovrà purtroppo recarsi più volte alla settimana in ospedale (o presso un centro specializzato) per sottoporsi al trattamento;
  • dialisi peritoneale: metodica che prevede l’immissione nella cavità peritoneale di un liquido di scambio e l’uso del peritoneo (sottile membrana che avvolge i visceri addominali) come membrana semipermeabile per eseguire i processi di filtraggio. Questo secondo tipo di trattamento può essere effettuato anche durante la notte, a domicilio, riducendo così notevolmente il disagio per il malato;
  • trapianto renale: il rene sano di un donatore (vivo o deceduto) viene impiantato nel malato: il ricevente dovrà assuma dei medicinali anti-rigetto a lungo termine.

Il trapianto di rene è ovviamente una cura a lungo termine maggiormente auspicabile, per evitare alcuni effetti collaterali relativi alla dialisi cronica.

Dieta

Il paziente con diabete e nefropatia deve fare particolarmente attenzione all’apporto sia di zuccheri che di proteine, a tal proposito vi consigliamo di continuare la lettura con questi articoli:

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