Anemia emolitica: farmaci, bilirubina, ittero, diagnosi di laboratorio

MEDICINA ONLINE SANGUE BLOOD LABORATORY VES FORMULA LEUCOCITARIA PLASMA FERESI SIERO FIBRINA FIBRINOGENO COAGULAZIONE GLOBULI ROSSI BIANCHI PIASTRINE WALLPAPER HI RES PIC PICTURE PHOTOCol termine “anemia” in campo medico si intende la riduzione patologica  dell’emoglobina (Hb) al di sotto dei livelli di normalità, causata da varie condizioni e malattie. Tale riduzione determina una ridotta capacità del sangue di trasportare ossigeno, il che si traduce nei sintomi caratteristici dell’anemia. L’anemia emolitica, in particolare, è la diminuzione di emoglobina causata da una eccessiva distruzione dei globuli rossi circolanti, processo chiamato appunto “emolisi“. L’emolisi in sé non è necessariamente un processo patologico: avviene anche fisiologicamente nel nostro organismo in modo da eliminare i globuli rossi “anziani” e rinnovarli periodicamente; quando però l’emolisi, per vari motivi, è eccessiva, diventa “patologica” e può determinare un quadro anemico.
L’anemia emolitica, oltre ad indicare una anemia determinata da eccessiva distruzione dei globuli rossi circolanti, può indicare anche una insufficiente risposta del midollo osseo ad un’emolisi solo di poco aumentata: per questo motivo la malattia si presenta spesso in concomitanza con altri tipi di anemia.

Fisiopatologia

Gli eritrociti hanno un tempo di sopravvivenza definito di circa tre mesi (120 giorni), oltre il quale vengono distrutti dall’organismo tramite emolisi fisiologica. L’eritrocita maturo è il risultato di un processo di differenziazione, ovvero una sequenza di eventi che dà origine a cambiamenti sincroni tra i quali l’accumulo di grandi quantità di emoglobina e la perdita di una grande quantità di organuli. In questo processo di maturazione riduce il suo metabolismo intermedio, (perde la fosforilazione ossidativa a causa della perdita dei mitocondri) che si sposta verso la glicolisi, e perde la capacità di sintesi proteica. Ciò significa che la cellula è posta in una situazione di rischio: se un componente proteico viene danneggiato non può più essere rimpiazzato. Infatti, la funzionalità degli enzimi si riduce man mano che l’eritrocita invecchia. Gli eritrociti inoltre hanno pochissime modalità di esprimere sofferenza: di fatto, qualsiasi deficit metabolico può portare un danno strutturale alla membrana o all’insufficienza della pompa protonica. Tutto questo per farvi capire che la vita di un eritrocita è facilmente ridotta da varie condizioni (disordine emolitico). Nonostante ciò, un midollo sano ha la capacità di compensare tale perdita naturale di eritrociti grazie alla formazione di nuove cellule ematiche; tuttavia se la velocità di distruzione supera quella di produzione del midollo osseo per eccessiva rapidità di distruzione o per inadeguata funzionalità del midollo, il disordine emolitico si manifesterà in una vera e propria anemia emolitica. Il processo fisiopatologico, quindi, alla base delle anemie emolitiche è il cosiddetto aumentato turn over eritrocitario.

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Conseguenze di anemia emolitica grave e/o persistente

Se l’evento emolitico è lieve e/o transitorio esso di solito non procura conseguenze, mentre in caso di recidiva e/o persistenza e/o elevata gravità, l’anemia emolitica determina, oltre ai sintomi di anemia, anche una aumentata produzione di bilirubina, la quale favorisce la formazione di calcoli biliari, aumentando il deposito di bilirubinato di calcio. Se una quota considerevole di emolisi avviene nella milza il reperto clinico principale potrebbe essere la splenomegalia, tipicamente nell’emolisi croniche, cui può seguire ipersplenismo con neutropenia e trombocitopenia (diminuzione dei neutrofili e delle piastrine). Anche l’aumentato turn over cellulare produce conseguenze metaboliche. Di norma il ferro proveniente dagli eritrociti logorati è riciclato dall’organismo in maniera efficiente. Nel caso di emolisi intravascolare cronica, l’emoglobinuria persistente provocherà una notevole perdita di ferro, inoltre l’emoglobina è tossica per le cellule dei tubuli renali e può quindi portare ad una insufficienza renale e ad una conseguente anuria. L’emoglobina che normalmente in piccolissime quantità è liberata nel sangue viene sequestrata alla filtrazione del rene dall’aptoglobina le cui scorte però sopperiscono alle quantità di emoglobina rilasciate nell’emolisi acuta o non ne viene prodotta abbastanza nel tempo durante l’emolisi cronica. Nell’emolisi cronica extravascolare è, invece, presente il problema opposto: il sovraccarico marziale, in particolare se il soggetto si sottopone a frequenti trasfusioni.

Eritropoietina e compensazione dell’emolisi

La distruzione di globuli rossi costituisce un potente stimolo per l’eritropoiesi, mediata dall’eritropoietina (EPO), prodotta dal rene. Il meccanismo è talmente efficiente che, talvolta, l’aumentata dismissione di eritrociti dal midollo osseo può compensare l’aumentata distruzione, condizione definita emolisi compensata o stato emolitico. Lo stato emolitico compensato è più frequente nelle sindromi croniche. Lo stato emolitico può scompensarsi e quindi diventare evidente quando un evento intercorrente provoca una diminuzione della secrezione di eritropoietina (ad esempio nell’insufficienza renale) o una depressione dell’emopoiesi (ad esempio se il midollo osseo è danneggiato).

Cause e classificazione

Le anemie secondarie alla distruzione di eritrociti o anemie emolitiche possono essere di natura ereditaria o acquisita. Da un punto di vista clinico si possono distinguere in anemie acute e croniche o, a seconda della gravità, in gravi o lievi. Il sito di emolisi può essere prevalentemente intravascolare o extravascolare. Da un punto di vista della dinamica possiamo distinguere cause intraglobulari o extraglobulari.

Anemie emolitiche congenite o ereditarie

Le anemie emolitiche congenite o ereditarie possono dipendere da:

  • Cause intraglobulari: difetti intrinseci dell’eritrocita che ne inducono l’emolisi;
  • Cause extraglobulari: l’eritrocita viene attaccato e ucciso da agenti esterni;
  • Cause miste;

Cause intraglobulari

Si considerano tre componenti fondamentali:

  1. l’emoglobina
  2. il complesso membrana-citoscheletro
  3. l’apparato metabolico necessario al corretto funzionamento dell’emoglobina e del complesso membrana-citoscheletro.

I difetti dell’emoglobina si osservano, ad esempio, nelle talassemie: l’emolisi si verifica a livello midollare e causa ittero ed espansione del compartimento eritroide, che determina le deformazioni ossee. I difetti della membrana possono, ad esempio, causare la sferocitosi ereditaria che è un’anemia emolitica relativamente comune (1:5000) che viene ereditata come carattere autosomico dominante. Gli sferociti hanno un’elevata suscettibilità alla lisi. È un’anemia che può presentarsi con diversi gradi di gravità. I casi gravi possono presentarsi già nell’infanzia con grave anemia, mentre quelli più lievi possono evidenziarsi nei giovani adulti o anche più tardi nel corso della vita. I reperti clinici principali sono ittero, splenomegalia e spesso colelitiasi. Nei casi più lievi l’anemia è spesso compensata che può scompensarsi facilmente (ad esempio un’infezione). Di solito è un’anemia normocitica e normocromica. Un reperto tipico è l’aumento della concentrazione emoglobinica corpuscolare media (MCHC). Se l’anamnesi familiare e positiva, il sospetto diagnostico è di solito facile, ma per almeno 2 ragioni potrebbe non esserci una storia familiare:

  1. Il paziente potrebbe avere una mutazione ex novo;
  2. il paziente potrebbe avere una forma recessiva di sferocitosi.

Nella maggior parte dei casi la diagnosi è confermata sulla base della morfologia eritrocitaria e dal test di fragilità osmotica. I difetti enzimatici sono molteplici; il più conosciuto ed importante è il deficit di Glucosio-6-fosfato deidrogenasi, il favismo.

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Cause extraglobulari

L’emolisi autoimmune idiopatica può essere causata da anticorpi caldi della classe IgG, da agglutinine fredde che sono in genere della classe IgM, ma che possono essere anche IgG, oppure da un’emolisina non agglutinante attivata dal freddo, della classe IgG. La malattia idiopatica da agglutinine fredde insorge prevalentemente nell’età avanzata.

L’immunoemolisi secondaria si osserva in un’ampia varietà di patologie. Circa il 30% delle anemie immunoemolitiche secondarie è causato da malattie linfoproliferative, tra le quali la leucemia linfatica cronica, i linfomi non Hodgkin, il morbo di Hodgkin e il mieloma multiplo. Anche la metaplasia mieloide agnogenica, il lupus eritematoso sistemico, le infezioni virali, l’infezione da Mycoplasma pneumoniae, la sifilide e diversi tumori maligni non ematologici sono associati ad anemia immunoemolitica.

L’emolisi da farmaci è un’altra causa importante di anemia emolitica. Gli anziani sono maggiormente esposti a questo problema, perché generalmente assumono più farmaci delle persone meno avanti con gli anni.  Alcuni farmaci causano la formazione di autoanticorpi diretti contro antigeni normali dei GR. La metildopa provoca questo fenomeno nel 10-40% delle persone che la assumono. Questi anticorpi si fissano ai GR, inducendo una positività del test di Coombs diretto, rivolto contro le IgG; tuttavia < 1% di coloro che assumono metildopa sviluppa effettivamente un’emolisi. Tra gli altri farmaci che provocano comunemente la formazione di autoanticorpi, ma che raramente causano emolisi autoimmune, vi sono la L-dopa e la procainamide. Generalmente la sospensione del farmaco corregge l’anemia, ma gli autoanticorpi possono persistere per mesi o anni. Altri farmaci si legano alla superficie dei GR, comportandosi come apteni. Gli anticorpi, di solito IgG, vengono prodotti contro il complesso farmaco-GR. Il test di Coombs diretto è positivo e, quando il farmaco viene aggiunto ai GR saggiati, risulta positivo anche il test di Coombs indiretto. L’anemia si risolve rapidamente quando il farmaco viene sospeso. Altri farmaci ancora stimolano la produzione di anticorpi diretti contro il farmaco stesso. In questo modo si formano immunocomplessi circolanti farmaco-anticorpo, che si legano brevemente ai GR. L’emolisi si verifica perché il complesso attiva il complemento sulla superficie degli eritrociti. Il risultato del test di Coombs è positivo per il complemento, ma non per le IgG. L’emolisi cessa prontamente quando il farmaco viene sospeso.

L’anemia emolitica microangiopatica (anemia emolitica traumatica) è causata comunemente dall’ostruzione del microcircolo. Le forme croniche possono essere dovute al diabete mellito, all’aterosclerosi o alle malattie vascolari del collagene. Un’anemia simile si verifica nei soggetti portatori di valvole cardiache meccaniche, soprattutto se malfunzionanti. Lo striscio di sangue periferico mostra la presenza di cellule frammentate (schistociti). Le forme acute di anemia emolitica microangiopatica insorgono nei soggetti affetti da ipertensione maligna, vasculite, coagulazione intravascolare disseminata e porpora trombotica trombocitopenica.

Segni e sintomi precoci dell’anemia

Nelle fasi iniziali della malattia, specie quando i livelli di emoglobina sono solo lievemente inferiori rispetto al limite inferiore di normalità, generalmente il paziente è asintomatico, cioè non ha alcun segno o sintomo della presenza della patologia. Specialmente se l’anemia si instaura molto lentamente, può fornire sintomi aspecifici come:

  • malessere generale;
  • astenia (mancanza di forza);
  • fragilità delle unghie che tendono a spezzarsi e sfogliarsi;
  • facile affaticabilità.

Segni e sintomi tardivi dell’anemia

L’entità della sintomatologia non dipende tanto dai valori assoluti di emoglobina ma dalla velocità con cui si instaura l’anemia e di conseguenza dal tempo che l’organismo ha per adattarsi alle variazioni dei suoi livelli. Quando i livelli di emoglobina sono fortemente inferiori ai limiti di normalità e/o soprattutto quando l’anemia si instaura in modo molto rapido, i segni e i sintomi sono più marcati e generalmente più gravi, ad esempio:

  • sensazione di forte stanchezza e debolezza;
  • dispnea (difficoltà a respirare);
  • difficoltà a compiere esercizi anche lievi;
  • tachicardia (aumento della frequenza cardiaca);
  • tachipnea (aumento della frequenza respiratoria);
  • vertigini;
  • difficoltà nella concentrazione;
  • aumento della sete;
  • vista offuscata;
  • splenomegalia (milza aumentata di volume);
  • dolori all’altezza della milza (fianco sinistro);
  • claudicatio intermittens: difficoltà di deambulazione;
  • stato confusionale;
  • sensazione di svenimento;
  • basso calore corporeo, specie alle estremità (mani e piedi);
  • aspetto notevolmente pallido della cute.

Nei casi di grave anemia, il corpo può compensare la mancanza di capacità di trasporto di ossigeno da parte del sangue aumentando la gittata cardiaca. In seguito a ciò il paziente può avere vari sintomi, specie se il paziente presentava già prima una cardiopatia, tra cui:

  • palpitazioni;
  • angina pectoris (dolore al petto sotto sforzo o a riposo);
  • segni di circolazione iperdinamica;
  • ipertrofia ventricolare cardiaca;
  • sintomi  e segni di insufficienza cardiaca.

Segni e sintomi dell’emolisi

I segni particolari dell’emolisi sono l’ittero (colorazione giallastra di pelle e sclere degli occhi) ed un’alterata colorazione delle urine. In molti casi si ha splenomegalia ed in altri casi possiamo trovare anche epatomegalia. In tutte le forme gravi di anemia emolitica si possono riscontrare alterazioni scheletriche dovute all’iperattività midollare.

Diagnosi

La diagnosi si serve principalmente dell’anamnesi, dell’esame obiettivo e degli esami di laboratorio. L’anamnesi dell’individuo può individuare possibili cause di emolisi, ad esempio uso cronico di droghe, presenza di una valvola protesica al cuore o altre cause. All’esame obiettivo sono presenti i segni e sintomi prima elencati.

Laboratorio

I reperti di laboratorio dell’anemia emolitica sono legati all’emolisi e alla risposta emopoietica midollare. Nel siero l’emolisi produce costantemente un aumento:

  • della bilirubina, sia non coniugata che coniugata;
  • del livello di lattico deidrogenasi (LDH);
  • dell’aspartato transaminasi (AST),

mentre invece livelli di aptoglobina sono bassi. Nelle urine possiamo trovare in caso di emolisi prevalentemente intravascolare emoglobinuria spesso associato ad emosideruria. L’urobilinogeno è aumentato sia nell’urine sia nelle feci (entrambe più scure).
Il segno principale di risposta emopoietica è l’aumento dei reticolociti risultante sia in un aumento di percentuale sia nella conta reticolocitaria assoluta, che sia associa ad una aumento del volume corpuscolare medio (MCV) all’emocromo. Esaminando gli strisci di sangue possiamo riscontrare macrociti, policromasia, talora eritrociti nucleati, anisopoichilocitosi, in alcuni casi si trovano sono presenti frammenti di globuli rossi (schistociti), come nella talassemia, ed in alcuni altri particolari i globuli rossi sono di forma sferica (sferociti), come nella sferocitosi.
Gli anticorpi sierologici, attraverso il test di Coombs, risultano anormali. Nella maggior parte dei casi nella prima fase diagnostica non è necessaria l’esecuzione di un aspirato midollare. Un paziente in uno stato di emolisi compensata può non manifestare i sintomi anemia, ma quando intercorre un evento scompensante l’effetto sintomatologico è molto più marcato rispetto a quanto potrebbe osservarsi in un soggetto senza emolisi precedenti.

Terapia

Tutte le anemie emolitiche richiedono il trattamento con acido folico, perché questa vitamina viene consumata in seguito all’aumento della produzione di eritrociti da parte del midollo osseo.

L’emolisi autoimmune idiopatica dovuta alla presenza di anticorpi caldi della classe IgG risponde, in circa il 75% dei casi, alla terapia con corticosteroidi. All’inizio viene somministrato prednisone al dosaggio di 60 mg/die in dosi frazionate, sebbene occasionalmente siano necessari 100 mg/die. Generalmente si assiste a un aumento dell’Hb e dell’Htc e a una caduta della conta reticolocitaria entro 3-14 giorni, ma la risposta può essere ritardata fino a 8 sett. Dopo la remissione, il dosaggio può essere scalato di 5 mg/sett. Le recidive richiedono un aumento del dosaggio di 15-20 mg/die, seguito da dosi scalari più graduali. Alcuni pazienti continuano ad avere bisogno di una piccola dose giornaliera o di una terapia a giorni alterni per mesi o anche anni.

Se dopo 4-8 sett. il prednisone non sortisce alcun effetto, si può fare il tentativo di somministrarne dosi più elevate oppure si possono aggiungere 200 mg di danazolo (un androgeno) da bid a qid. Se ciò non si dimostra efficace, solitamente il passo successivo è la splenectomia, con la quale si ottiene la remissione a lungo termine nel 50-75% dei casi. Nei pazienti che non rispondono a questi provvedimenti terapeutici o che non sono candidati ottimali all’intervento chirurgico, possono essere utili gli immunosoppressori (ciclofosfamide 150 mg/die o azatioprina 200 mg/die).

La trasfusione viene impiegata di rado per trattare l’emolisi autoimmune da anticorpi caldi, tranne nei pazienti con sintomatologia anemica di grado avanzato. I test di emocompatibilità sono problematici e gli autoanticorpi riducono la sopravvivenza dei GR trasfusi. La plasmaferesi, di solito, non ha successo, perché il volume di distribuzione delle IgG nell’organismo è piuttosto ampio.

La malattia idiopatica da agglutinine fredde viene trattata evitando l’esposizione al freddo. Se è necessaria la trasfusione, la si deve eseguire con GR riscaldati e lavati. Con la plasmaferesi si può ottenere un miglioramento temporaneo, perché le IgM sono presenti solo nello spazio intravascolare. I corticosteroidi e la splenectomia sono utili raramente.

L’immunoemolisi secondaria, di solito, migliora soltanto con il trattamento della malattia sottostante. Se questa strada non è percorribile, si può tentare con la stessa terapia descritta sopra per la malattia idiopatica, ma è meno probabile che abbia successo.

L’emolisi da farmaci viene trattata generalmente con la semplice sospensione del farmaco responsabile. In rari casi, l’emolisi autoimmune da metildopa si protrae abbastanza a lungo da richiedere una terapia corticosteroidea, come descritto sopra per l’emolisi autoimmune idiopatica.

L’anemia emolitica microangiopatica viene trattata correggendo la patologia di base. Il trattamento comprende la terapia marziale per la reintegrazione del ferro perduto con le urine, fenomeno che si verifica unicamente nell’emolisi intravascolare. Nelle anemie emolitiche extravascolari, il ferro viene conservato e riciclato attraverso il sistema reticoloendoteliale.

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