Eritropoietina (EPO): alta, bassa, anemia, farmaco, rene, effetti collaterali

MEDICINA ONLINE LABORATORIO MICROSCOPIO ANATOMO PATOLOGO AGO ASPIRATO BIOPSIA CHIRURGICA CITOLOGIA ISTOLOGIA ESAME ISTOLOGICO LINFONODO LAB CHIMICA FISICA SANGUE ANALISI FECI URINA GLICEMIA AZOTEMIA DENSITA CHEMISTRY Con “eritropoietina” (abbreviato in “EPO“, in inglese “erythropoietin”) in medicina ci si riferisce ad un ormone glicoproteico prodotto negli adulti maggiormente dai fibroblasti peritubulari del rene ed in misura minore dal fegato e dal cervello (mentre nel feto viene prodotta principalmente dal fegato), che ha come funzione principale la regolazione dell’eritropoiesi, termine che indica il processo di produzione di nuovi eritrociti (globuli rossi) da parte del midollo osseo. L’EPO è attualmente prodotta anche in laboratorio e usata come farmaco per curare le anemie tipiche in pazienti affetti da insufficienza renale acuta o cronica o da altre malattie che ne determinino carenza, o per permettere un recupero più veloce dopo la somministrazione di chemioterapia nei pazienti affetti da cancro. In studi recenti è stato osservato un ruolo neuroprotettivo di EPO come agente antinfiammatorio. Al di fuori delle indicazioni previste nella scheda tecnica, il farmaco è purtroppo anche impiegato nello sport (ad esempio nel ciclismo e nell’atletica) come sostanza dopante sfruttando la sua capacità di aumentare il numero di eritrociti anche in soggetti sani come gli atleti al fine di aumentare il trasporto di ossigeno ai tessuti, specie a quello muscolare scheletrico e cardiaco, e di migliorare quindi la prestazione sportiva.

Valori normali di eritropoietina

I range di normalità dei livelli ematici di eritropoietina sono variabili in funzione dell’età del paziente:

fino ai 16 anni: 9 – 28 mU/ml;
età adulta: 4 e 10 mU/ml.

Come agisce l’EPO?

L’EPO agisce a livello del midollo osseo emopoietico stimolando le cellule progenitrici eritroidi CFU-E, riducendone l’apoptosi e aumentandone la frequenza mitotica, ossia un più veloce differenziamento a proeritroblasto. Il risultato è un aumento della disponibilità di eritrociti e di emoglobina.

Cosa determina un aumento di EPO?

Il maggiore stimolo alla increzione di EPO è data dalla riduzione della tensione di O2 (ipossia). Sono le cellule endoteliali dei capillari peritubulari della midollare del rene ad agire da sensori della tensione arteriosa di ossigeno. Queste, in seguito a ipossia, inducono i fibroblasti peritubulari a produrre e rilasciare l’ormone nel circolo sistemico, ormone che va ad agire a livello del midollo osseo emopoietico. Si rende quindi disponibile un numero maggiore di eritrociti che possono veicolare più ossigeno aumentando la tensione di O2 circolante. Quando la tensione di ossigeno torna normale, grazie ad un meccanismo a feedback (che vedete raffigurato nell’immagine in basso) la secrezione di eritropoieina viene diminuita e la produzione di globuli rossi si riduce fino alla normalità.

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Cosa determina una diminuzione di EPO?

Qualsiasi patologia che sia in grado, direttamente od indirettamente, a determinare un danno renale con insufficienza acuta o cronica, può determinare diminuzione patologica di produzione di eritropoietina: ciò determina minor produzione di nuovi globuli rossi e relativo stato anemico nefrogenico. Come abbiamo precedente visto, anche una adeguata tensione di ossigeno nel sangue può, tramite feedback, far diminuire fisiologicamente un eccesso di secrezione di eritropoietina fino a farla tornare a livelli normali.

Eritropoietina usata come farmaco

Fino alla fine degli anni ’80 l’unica opzione terapeutica all’anemia dei pazienti con insufficienza renale cronica era fornita dalle emotrasfusioni; fortunatamente dal 1989 l’EPO è stata resa disponibile come farmaco per i pazienti anemici in emodialisi ed il ricorso a procedure emotrasfusionali in questo tipo di pazienti si è di conseguenza molto ridotto, determinando un netto aumento della loro qualità della vita. La produzione farmaceutica di eritropoietina si realizza con la metodica del DNA ricombinante: viene cioè inserito il segmento di DNA umano posto nel braccio corto del cromosoma 7 che codifica per la sintesi dell’EPO nel DNA di una cellula ovarica dell’hamster cinese (un criceto). Queste cellule ovariche possono quindi produrre in laboratorio in opportuni bioreattori grandi quantità della molecola.

Farmaci ESA

Tutti i farmaci stimolanti le cellule eritroidi immature vengono definiti come ESA (Erythropoietic Stimulating Agents). Nel corso degli anni novanta erano disponibili in Italia due tipi di eritropoietina ricombinante: l’EPO α (nome commerciale in Italia Eprex) e l’EPO β (NeoRecormon), praticamente identiche all’EPO umana. Erano composte da 165 aminoacidi, con una struttura glucidica leggermente diversa tra loro e la somministrazione poteva essere sia endovenosa sia sottocutanea con una frequenza che poteva variare da 1 a 3 volte alla settimana. L’EPO δ (Dynepo), simile alle precedenti è stata commercializzata in altri paesi mentre non è mai entrata in commercio in Italia. Nel 2001 la FDA (Food and Drug Adminstration) statunitense ha acconsentito alla commercializzazione di una molecola eritropietinica modificata nella sua componente glucidica, arricchita di residui di acido sialico che ne hanno prolungato l’emivita sia nella somministrazione endovenosa sia in quella sottocutanea. Questa molecola è nota come Darbepoetina α (Aranesp). Il suo impiego ha consentito di ridurre la frequenza delle somministrazioni a una volta ogni una o due settimane semplificando la vita del paziente con malattia renale. Di recente è stato messo in commercio in Italia il C.E.R.A. (Continuous Erytropoiethin Receptors Activator) o Metossipolietinglicole Epoetina β con nome commerciale di Mircera. La struttura proteica è sempre analoga a quella umana, molto diversa la componente glucidica e il numero di residui di acido sialico è più elevato. Queste modifiche nella parte non proteica hanno consentito di allungare l’emivita del farmaco a 135 ore se somministrata per via endovenosa e a 139 ore se somministrata per via sottocutanea. Nei pazienti mai trattati in precedenza con E.S.A. si parte con una somministrazione ogni 2 settimane: una volta raggiunti i livelli di Emoglobina targets (Hb 11 – 12 g/dL) si passa alla somministrazione mensile. Nei pazienti già trattati con altri E.S.A. e passati in Mircera la somministrazione è mensile. L’impiego di tutti i farmaci E.S.A. nei pazienti nefropatici non ha lo scopo di normalizzare i valori di Emoglobinemia, ma di raggiungere un target considerato ottimale compreso tra 11 e 12 g/dL. Si è visto infatti che morbilità e mortalità aumentano in modo esponenziale tanto più ci si allontana verso il basso e verso l’alto da questi valori considerati ottimali.

Tipi di EPO per impiego medico

Eprex (conosciuta come EPO α)
NeoRecormon (conosciuta come EPO β)
Dynepo (anche conosciuta come EPO δ)
Aranesp (anche conosciuta come Darbepoetina)
Mircera (anche conosciuta come EPO di terza generazione)

L’EPO nello sport e nel doping

L’EPO è usata in ambito sportivo come sostanza dopante: alla base di questo utilizzo, che avviene al di fuori delle indicazioni previste nella scheda tecnica, stanno la sua capacità di incrementare il numero di eritrociti anche in soggetti sani. Gli atleti possono illegalmente avvantaggiarsene per ottenere un aumento del trasporto di ossigeno ai tessuti, specialmente a quello muscolare scheletrico e cardiaco, migliorando in questo modo il livello della prestazione sportiva. L’uso del principio attivo al di fuori delle indicazioni mediche può comportare gravi rischi per la salute. Infatti l’incremento di viscosità dovuta all’alta percentuale di eritrociti predispone l’atleta a un elevato rischio di trombi. Inoltre, nel caso degli atleti, espone gli utilizzatori e i soggetti prescrittori alle conseguenze disciplinari e giuridiche dalla messa in atto di illecito e frode sportiva che dovessero scaturire a seguito dall’accertata positività a controlli anti-doping casuali.