Anemia di Fanconi: cause, sintomi, diagnosi, terapia, prognosi

MEDICINA ONLINE LABORATORIO MICROSCOPIO ANATOMO PATOLOGO AGO ASPIRATO BIOPSIA CHIRURGICA CITOLOGIA ISTOLOGIA ESAME ISTOLOGICO LINFONODO LAB CHIMICA FISICA SANGUE ANALISI FECI URINA GLICEMIA AZOTEMIA DENSITA CHEMISTRYCon “anemia di Fanconi” (chiamata anche “pancitopenia di Fanconi“) ci si riferisce ad una rara malattia autosomica recessiva caratterizzata da diverse anormalità fenotipiche, presente inoltre con rare forme eterosomiche. L’aspetto più rilevante della affezione è legata alla ipofunzione del midollo osseo, il quale non riesce a produrre adeguate quantità di tutte le cellule del sangue (globuli bianchi, globuli rossi e piastrine, da cui il nome “pancitopenia“). Tale deficit può riguardare tutti i tipi cellulari in modo omogeneo o interessare maggiormente solo uno o due tipi cellulari. La malattia si manifesta prevalentemente fin dalla nascita (accompagnata spesso da una estesissima varietà di stimmate), raramente si sono manifestati sintomi in età adulta, (anche dopo i 40 anni).

Sindrome di Fanconi e sindrome di Fanconi

L’anemia di Fanconi non deve essere confusa con la “sindrome di Fanconi”, poiché il nome corretto di quest’ultima è “sindrome di De Toni-Fanconi-Debré” ed è una patologia renale; per approfondire: Sindrome di Fanconi: cause, sintomi, diagnosi, trattamento

Anemia aplastica

La malattia definita in origine come “Anemia aplastica” è detta più propriamente “Pancitopenia aplastica” essendo coinvolti nella mancata produzione del tessuto ematopoietico tutti i componenti del sangue, anche se risulta spesso prevalente la carenza di alcuni.

Diffusione

L’anemia di Fanconi ha una frequenza di 1–5 casi ogni 1.000.000 di nati. In Italia oltre il 50% dei casi si è rilevata in Campania, dei quali la metà (quindi il 25 per cento dei casi nazionali) in provincia di Benevento, del restante, distribuito nel resto del paese, si ha una lieve concentrazione nel delta del Po.

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Sintomi

Le anomalie di aspetto riguardano maggiormente lo scheletro, tipica la aplasia (assenza) del radio; la pelle con iperpigmentazione (macchie di vino, o color caffellatte, gli occhi con microftalmia, e nistagmo, che portano solitamente ad una diminuzione anche notevole delle capacità visive, in minore percentuale di incidenza si possono presentare: difetti cardiaci, renali e urogenitali, ed inoltre bassa statura, sordità e ipogonadismo. In generale è evidente caratteristica di questa affezione la variabilità delle diverse manifestazioni, che possono essere presenti o in parte assenti, ma anche di essere, se presenti, in diverse condizioni di gravità. I pazienti hanno una maggiore possibilità di mostrare leucemia mieloide acuta, fra tutte le forme quella legata al gene FANCG ha la più alta percentuale, e alcune forme tumorali di tipo solido, in incidenza inconsuetamente alta per l’età pediatrica. La malattia, come è comprensibile dalla costituzionale instabilità cromosomica, reca come manifestazione secondaria una elevata incidenza nell’insorgenza di neoplasie.

I segni e sintomi, come in tutte le pancitopenie,  sono determinati:

  • dalla mancanza di globuli rossi, che causa i sintomi classici sintomi dell’anemia;
  • dalla mancanza di piastrine, che causa tutti i segni di una alterazione della coagulazione quali petecchie, ecchimosi, ematomi;
  • dalla mancanza di leucociti, che causa uno stato di immunodeficienza la quale determina un maggior rischio di infezioni.

Segni e sintomi precoci relativi all’anemia

Nelle fasi iniziali della malattia generalmente il paziente è asintomatico, cioè non ha alcun segno o sintomo della presenza della patologia. Specialmente se l’anemia si instaura molto lentamente, può fornire sintomi aspecifici come:

  • malessere generale;
  • astenia (mancanza di forza);
  • fragilità delle unghie che tendono a spezzarsi e sfogliarsi;
  • facile affaticabilità.

Segni e sintomi tardivi relativi all’anemia

L’entità della sintomatologia non dipende tanto dai valori assoluti di emoglobina ma dalla velocità con cui si instaura l’anemia e di conseguenza dal tempo che l’organismo ha per adattarsi alle variazioni dei suoi livelli. Quando i livelli di emoglobina sono fortemente inferiori ai limiti di normalità e/o soprattutto quando l’anemia si instaura in modo molto rapido, i segni e i sintomi sono più marcati e generalmente più gravi, ad esempio:

  • sensazione di forte stanchezza e debolezza;
  • dispnea (difficoltà a respirare);
  • difficoltà a compiere esercizi anche lievi;
  • tachicardia (aumento della frequenza cardiaca);
  • tachipnea (aumento della frequenza respiratoria);
  • vertigini;
  • difficoltà nella concentrazione;
  • aumento della sete;
  • vista offuscata;
  • splenomegalia (milza aumentata di volume);
  • dolori all’altezza della milza (fianco sinistro);
  • claudicatio intermittens: difficoltà di deambulazione;
  • stato confusionale;
  • sensazione di svenimento;
  • basso calore corporeo, specie alle estremità (mani e piedi);
  • aspetto notevolmente pallido della cute.

Segni e sintomi relativi alla mancanza di piastrine

La piastrinopenia (o trombocitopenia) determina la sindrome emorragica piastrinica, caratterizzata da porpora, epistassi, ecchimosi in sede di traumi, gengivorragie, emorragie gastrointestinali e urinarie, menorragie; temibili, ma molto rare, le emorragie cerebrali. Ematomi profondi ed emartri sono più caratteristici per una patologia plasmatica piuttosto che per una sindrome piastrinica. La comparsa delle manifestazioni cliniche può avvenire a livelli diversi di conta piastrinica; alcuni soggetti possono non manifestare segni emorragici fino a conte inferiori a 20.000/mm3. L’ampia variabilità in tal senso è conferita dal fatto che l’emorragia dipende non solo dal numero assoluto di piastrine, ma anche dalla loro funzionalità, dalla presenza di alterazioni vasali, di carenze di fattori coagulativi, e di patologie concomitanti (infezioni, tumori); inoltre sono importanti il meccanismo patogenetico della piastrinopenia e la rapidità con la quale essa si instaura.

Segni e sintomi relativi alla mancanza di leucociti

Al deficit di leucociti si possono attribuire gli effetti peggiori, in quanto il paziente si trova in uno stato di immunodeficienza complicata dalla pancitopenia, questo porta all’infezione opportunistica di molte specie batteriche e di alcuni funghi come il ceppo patogeno di Candida albicans che per via ematica infetta l’apparato respiratorio, dando gravi polmoniti.

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Cause

La causa della malattia è genetica: sono state studiate le mutazioni di 13 geni che possono esserne la causa; tali geni codificano per prodotti proteici di natura enzimatica coinvolti nelle vie di riparazione del DNA da danni da tossine (sostanze alchilanti e così via). Di queste tredici mutazioni almeno una sarebbe legata al cromosoma X. In tal caso, per ricorrenza eterosomica, come ovvio, sono molto più soggetti i maschi, non avendo l’omologo X a complementazione; la ereditarietà segue la via consueta con trasmissione matrilineare di madri portatrici e figli maschi sempre affetti se eredi del gene, mentre le figlie possono essere portatrici. Per il resto delle altre mutazioni, essendo la patologia un disordine recessivo autosomico bisogna che entrambi i genitori siano dei portatori affinché un loro figlio o figlia erediti la anomalia manifesta, mentre la prole rimane portatrice se eredita la caratteristica da uno dei due genitori. È quindi ovvia nella incidenza il rischio legato alla consanguineità.

Geni responsabili

I geni responsabili individuati sono FANCA (65% dei casi), FANCB (anche conosciuto come BRCA2, noto gene oncosopressore correlato a carcinomi dell’apparato ginecologico e colon, gemello di BRCA1 correlato a forme di carcinoma al seno con predisposizione familiare), FANCC (15% dei casi), FANCD1, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG (10% dei casi), FANCI, FANCJ, FANCL, FANCM e FANCN.

Diagnosi

A differenza degli aspetti esteriori, spesso molto variabili, e raramente quasi assenti, l’esame in vitro del corredo genetico cellulare è determinante per riconoscere le persone affette. I corredi cellulari (spesso di globuli bianchi, prelevati da adulti o, in diagnosi prenatale, da sangue ombelicale o da villi coriali), sono cimentati con un epossido (diepossibutano) diluito, e mostrano una differenza molto vistosa ed indubbia: a fronte di una, o più spesso, nessuna frattura cromosomica nel corredo dell’individuo sano di controllo, nell’individuo affetto si hanno decine di rotture per ogni cromosoma, con numerosi frammenti disarticolati e dispersi, e frequenti riarrangiamenti casuali.

Terapia

Attualmente il trattamento risolutivo (perlomeno per gli aspetti ematici) è il trapianto del midollo osseo, altre terapie sono costituite da trasfusioni e somministrazione di androgeni e cortisonici; resta comunque irrisolta la costituzionale fragilità cromosomica, con le conseguenti implicazioni neoplastiche. Di nessun aiuto l’uso dell’Epo per stimolare la produzione eritrocitaria, e dannoso l’uso di fattori stimolanti colonie(CSF). Uno studio portoghese del 2012, condotto su culture di linfociti ottenuti da pazienti con Anemia di Fanconi, indica nell’associazione tra l’acido alfa lipoico e la NAC (N-acetil-cisteina) un utile approccio profilattico per ritardare i sintomi clinici progressivi nei pazienti con anemia di Fanconi causati da agenti alchilanti, cui sono particolarmente sensibili questi pazienti.

Prognosi

Nei casi più gravi la malattia è fatale nei primi 5-9 anni di vita, esistono peraltro anche a misura dell’estrema variabilità nella espressione della patologia, casi di adulti con effetti patologici più limitati. Per quanto si possa manifestare con una varietà possibile di vistosi effetti somatici la malattia è fatale prima di tutto per i suoi effetti ematici, dovuti al crollo della produzione dei componenti corpuscolati del sangue, in particolare delle piastrine per cui il decesso sopravviene per emorragia cerebrale. In realtà tutti gli elementi del sangue sono coinvolti, ma la carenza temporanea di globuli rossi e bianchi è maggiormente sopportabile. A causa delle emorragie, la sopravvivenza media è stimata a 16 anni.

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