Porfiria: cos’è, cause, sintomi, classificazione, terapie

MEDICINA ONLINE PORFIRIA.jpgCon “porfiria” si fa riferimento ad un gruppo di malattie rare, per la maggior parte ereditarie, dovute a un’alterazione dell’attività di uno degli enzimi che sintetizzano il gruppo eme nel sangue. Si tratta di un gruppo di patologie in cui le sostanze chiamate porfirine si accumulano, influenzando negativamente la pelle o il sistema nervoso. I sintomi di un attacco includono dolore addominale, dolore toracico, vomito, confusione, stitichezza, febbre, pressione alta e frequenza cardiaca elevata. Gli attacchi di solito durano da giorni a settimane. Le complicazioni possono includere paralisi, bassi livelli di sodio nel sangue e convulsioni. Gli attacchi possono essere causati da alcol, fumo, cambiamenti ormonali, digiuno, stress o alcuni farmaci. Se la pelle è interessata, possono verificarsi vesciche o prurito con esposizione alla luce solare. La maggior parte dei tipi di porfiria sono ereditati dai genitori di una persona e sono dovuti a una mutazione in uno dei geni che fanno eme. Possono essere ereditati in maniera dominante autosomica dominante, autosomica recessiva o legata all’X. Un tipo, la porfiria cutanea tarda, potrebbe anche essere dovuta ad un aumento di ferro nel fegato, epatite C, alcol o HIV / AIDS.

La via biosintetica dell’eme

L’eme, un pigmento contenente ferro, è il componente funzionale non proteico delle emoproteine, le quali sono presenti in tutti i tessuti.

Gli otto differenti enzimi che catalizzano le tappe sequenziali di questa via metabolica vengono brevemente descritti qui di seguito. Il primo enzima e gli ultimi tre si trovano nei mitocondri; gli enzimi intermedi sono localizzati nel citosol.

  1. L’ALA sintetasi, il primo enzima della via biosintetica dell’eme, catalizza la condensazione della glicina e del succinil-coenzima A per formare ALA. L’enzima è localizzato nella membrana mitocondriale interna e richiede la presenza del cofattore 5´ piridossal-fosfato. Geni differenti codificano per l’ALA sintetasi eritroide e per quella non eritroide.
  2. L’ALA deidratasi, un enzima citosolico, converte due molecole di ALA in un monopirrolo, il PBG, mediante la rimozione di due molecole di acqua. Il piombo inibisce l’attività dell’ALA deidratasi allontanando lo zinco (metallo essenziale per l’attività enzimatica) dall’enzima. Il più potente inibitore di questo enzima è il succinilacetone, un analogo strutturale dell’ALA che si trova nelle urine e nel sangue dei pazienti affetti da tirosinemia ereditaria.
  3. La PBG deaminasi catalizza la condensazione di quattro molecole di PBG per formare un tetrapirrolo lineare, l’idrossimetilbilano (HydroxyMethylBilane, HMB). Esistono due isoenzimi della PBG deaminasi; uno è presente esclusivamente nelle cellule eritroidi e l’altro si trova in quelle non eritroidi. Le due isoforme della PBG deaminasi sono codificate da differenti RNA messaggeri (mRNA) che vengono trascritti da un singolo gene tramite trascrizione e splicing alternati. L’uroporfirinogeno III cosintetasi catalizza la formazione di uroporfirinogeno III dall’HMB. Questo passaggio prevede un riarrangiamento intramolecolare che inverte l’orientamento dell’anello D (l’anello pirrolico terminale situato all’estremità destra della molecola dell’HMB mostrata nella Fig. 14-1), seguito dalla chiusura della molecola macrociclica con formazione di uroporfirinogeno III. Quando questo enzima è carente, l’HMB può andare incontro alla chiusura spontanea del macrociclo senza inversione dell’anello D, con formazione di uroporfirinogeno I.
  4. L’uroporfirinogeno decarbossilasi, un enzima citosolico, catalizza la decarbossilazione sequenziale delle quattro catene laterali carbossimetiliche dell’uroporfirinogeno III (una porfirina octacarbossilica) per formare eptacarbossilporfirina, esacarbossilporfirina, pentacarbossilporfirina e, infine, coproporfirinogeno III (una tetracarbossilporfirina). Questo enzima può inoltre metabolizzare l’uroporfirinogeno I in coproporfirinogeno I.
  5. La coproporfirinogeno ossidasi, un enzima mitocondriale delle cellule dei mammiferi, catalizza la rimozione del gruppo carbossilico e di due atomi di idrogeno dai gruppi propionici degli anelli pirrolici A e B del coproporfirinogeno III per formare gruppi vinilici nelle medesime posizioni, così da ottenere il protoporfirinogeno. Questo enzima non è in grado di metabolizzare il coproporfirinogeno I.
  6. L’ossidazione del protoporfirinogeno IX a protoporfirina IX è mediata dalla protoporfirinogeno ossidasi, che catalizza la rimozione di sei atomi di idrogeno dal nucleo del porfirinogeno.
  7. La ferrochelatasi catalizza l’inserimento del ferro nella molecola della protoporfirina, il passaggio finale della via biosintetica dell’eme. L’enzima non è specifico per il ferro e può catalizzare l’inserimento nella molecola anche di altri metalli, come lo zinco.
  8. I prodotti intermedi di questa via metabolica sono contenuti all’interno delle cellule e quindi in condizioni normali vengono escreti solo in piccole quantità. Essi differiscono notevolmente l’uno dall’altro per dimensioni molecolari, solubilità e altre caratteristiche. L’ALA, il PBG e i porfirinogeni (esaidroporfirine, cioè porfirine allo stato chimico ridotto) sono incolori e privi di fluorescenza.

La protoporfirina, l’intermedio finale della via metabolica, è l’unico intermedio a essere una porfirina ossidata. Le porfirine allo stato ossidato appaiono rossastre ed emanano fluorescenza quando vengono esposte alla luce ultravioletta a elevata lunghezza d’onda. I porfirinogeni che fuoriescono nel liquido extracellulare vanno incontro ad autossidazione e vengono escreti principalmente come porfirine. Tuttavia, nelle urine possono essere escreti quantitativi apprezzabili di coproporfirinogeno non ossidato. L’ALA, il PBG, l’uroporfirina e le epta-, esa- e pentacarbossilporfirine sono idrosolubili e vengono escrete principalmente con le urine. La coproporfirina (una tetracarbossilporfirina) viene escreta con le urine e con la bile. L’arderoporfirina (una porfirina tricarbossilica) e la protoporfirina (una porfirina dicarbossilica) sono scarsamente idrosolubili e perciò non possono essere escrete dai reni. Se si accumulano nel midollo osseo o nel fegato, esse compaiono nel plasma, vengono captate dal fegato e vengono escrete nella bile e nelle feci.

Controllo della biosintesi dell’eme

L’eme viene sintetizzato per la maggior parte nel midollo osseo, dove viene incorporato nell’emoglobina (che è una proteina di trasporto dell’ossigeno), e nel fegato, dove viene incorporato nei citocromi (che sono proteine di trasporto degli elettroni). I citocromi più abbondanti nel fegato sono gli enzimi del citocromo P-450 deputati alla metabolizzazione dei farmaci e di numerose altre sostanze chimiche endogene ed esogene. La biosintesi dell’eme è controllata in maniera diversa nel fegato e nel midollo osseo. Nel fegato, essa ha velocità limitata ed è regolata principalmente dal suo primo enzima, l’ALA sintetasi. L’attività di questo enzima nelle cellule epatiche è normalmente molto bassa, ma aumenta drasticamente in seguito all’induzione della sua sintesi che si verifica quando il fegato deve produrre una maggiore quantità di eme. La sintesi dell’enzima è sottoposta inoltre al sensibile meccanismo di retrocontrollo rappresentato dal contenuto cellulare di eme libero e si riduce quando quest’ultimo è alto. Alcuni farmaci e ormoni hanno la capacità di indurre gli epatociti a sintetizzare maggiori quantitativi di ALA sintetasi, eme e citocromo P-450. Nel midollo osseo, l’eme viene sintetizzato negli eritroblasti e nei reticolociti che ancora possiedono i mitocondri, mentre gli eritrociti circolanti non contengono mitocondri e non possono sintetizzarlo. La biosintesi dell’eme nelle cellule eritroidi è regolata almeno in parte dal processo di captazione cellulare del ferro. Le cellule del midollo osseo esprimono forme eritroido-specifiche di alcuni enzimi della via biosintetica. L’ALA sintetasi eritroido-specifica è regolata da un elemento dell’mRNA responsivo al ferro e ciò spiega in parte la regolazione tessuto-specifica della sintesi dell’eme per la formazione di emoglobina.

Cause e patogenesi

I geni per tutti gli otto enzimi della via biosintetica dell’eme sono stati clonati e sequenziati ed è stata identificata la loro localizzazione cromosomica. Mutazioni della forma eritroido-specifica dell’ALA sintetasi sono state identificate in alcuni casi di anemia sideroblastica legata al cromosoma X. Le porfirie e i disordini a esse correlati sono dovuti a deficit degli altri sette enzimi e le mutazioni a carico dei geni per questi enzimi sono state caratterizzate in dettaglio. Sebbene ciascun tipo di porfiria ereditaria sia associata con il deficit di uno specifico enzima, i soggetti affetti da una determinata carenza enzimatica sono probabilmente portatori di mutazioni diverse nel gene per l’enzima, a meno che essi non appartengano alla stessa linea familiare. In altre parole, queste malattie sono eterogenee a livello molecolare.

Quando un enzima della sintesi dell’eme è carente, il suo substrato specifico e altri precursori dell’eme si possono accumulare nel midollo osseo o nel fegato. Questi precursori compaiono quindi in quantità eccessive nel sangue, vengono trasportati in altri tessuti e vengono escreti nelle urine e nelle feci.

Alcune porfirie, soprattutto quelle che causano un aumento dei precursori precoci ALA e PBG, danneggiano i nervi, provocando la comparsa di sintomi molteplici come il dolore addominale e la debolezza muscolare, la quale può progredire fino alla paralisi. I meccanismi patogenetici alla base dei disturbi neurologici sono stati soltanto ipotizzati, così come gli effetti dell’eccesso di prodotti intermedi della via biosintetica dell’eme o della riduzione della sintesi dell’eme a livello del sistema nervoso. Non è stato dimostrato che l’ALA e gli altri composti della via biosintetica dell’eme siano neurotossici e la carenza di eme all’interno del sistema nervoso in queste malattie è anch’essa ancora da dimostrare. Di conseguenza, la causa esatta rimane tuttora sconosciuta.

Le porfirie in cui si ha un aumento delle porfirine come l’uroporfirina, la coproporfirina e la protoporfirina nei tessuti e nel plasma provocano fotosensibilità. Quando le porfirine vengono illuminate a una lunghezza d’onda di circa 400 nm in presenza di O2, esse generano una forma carica instabile dell’ossigeno, chiamata ossigeno singoletto, che è in grado di danneggiare i tessuti. La cute è particolarmente suscettibile al fenomeno, essendo il tessuto più esposto alla luce.

Classificazione e sintomi

I diversi tipi di porfirie si possono dividere in due gruppi: porfirie acute e porfirie croniche (altra classificazione è la divisione in epatiche ed eritropoietiche).

Porfirie acute

Le porfirie acute sono:

  • Deficit di ALA-Deidrasi (ALAD) (epatica)
  • Porfiria acuta intermittente (AIP) (epatica)
  • Coproporfiria ereditaria (HCP) (epatica)
  • Porfiria variegata (VP) (epatica)

Queste malattie colpiscono principalmente il sistema nervoso, causando crisi episodiche note come attacchi acuti. Il sintomo principale di un attacco acuto è il dolore addominale, spesso accompagnato da vomito, ipertensione (pressione arteriosa elevata) e tachicardia (una frequenza cardiaca anormalmente rapida). Gli episodi più gravi possono comportare complicazioni neurologiche: tipicamente neuropatia motoria (grave disfunzione dei nervi periferici che innervano i muscoli), che porta alla debolezza muscolare e potenzialmente alla quadriplegia (paralisi di tutti e quattro gli arti) e sintomi del sistema nervoso centrale come convulsioni e coma . Occasionalmente, possono esserci sintomi psichiatrici di breve durata come ansia, confusione, allucinazioni e, molto raramente, psicosi conclamata. Tutti questi sintomi si risolvono una volta superato l’attacco acuto. La porfiria non è una causa di malattia psichiatrica cronica, sebbene sia stata suggerita un’associazione con ansia e depressione. Date le numerose presentazioni e l’incidenza relativamente bassa della porfiria, i pazienti inizialmente potrebbero essere sospettati di avere altre condizioni non correlate. Ad esempio, la polineuropatia della porfiria acuta può essere confusa con la sindrome di Guillain-Barré e il test della porfiria è comunemente raccomandato in quelle situazioni.

Porfirie croniche

Le porfirie non acute sono :

  • Porfiria cutanea tarda (PCT) (epatica) – La porfiria cutanea tarda è la più frequente. Compare generalmente intorno ai 30-40 anni, quasi mai si riscontra nell’infanzia. Come dice il nome stesso, questo tipo di porfiria presenta effetti cutanei presenti nelle zone esposte al sole che consiste in fragilità cutanea con formazione di bolle, erosioni che si trasformano in croste e cisti. Le persone affette da PCT tendono ad avere problemi epatici più facilmente della media, soprattutto in conseguenza all’eccessiva assunzione di alcool, al sovraccarico di ferro, all’infezione da virus, e qualche volta, a causa dell’assunzione di farmaci, soprattutto gli estrogeni.
  • Porfiria epatoeritropoietica (HEP) (epatica)
  • Porfiria eritropoietica congenita o Morbo di Gunther (CEP) (eritropoietica) – È molto rara; causa anemia emolitica e fotosensibilità: i sintomi sono presenti fin dalla nascita. Le urine sono rosso scuro, per la grande quantità di porfirine eliminate. Particolare di questa malattia è l’eritrodonzia: illuminando i denti con luce ultravioletta questi appaiono di colore rosso fluorescente. La fluorescenza è dovuta alle porfirine che si depositano nel fosfato di calcio dei denti.
  • Protoporfiria eritropoietica (EPP) (eritropoietica) – Non è molto frequente. Compare durante i primi anni di vita. La sintomatologia è caratterizzata da bruciore, eritema ed edema delle zone esposte al sole, ispessimento della cute, soprattutto in corrispondenza del dorso delle mani e del naso. Spesso sono presenti problemi epatici dovuti alla stasi di protoporfirine nelle cellule del fegato e nei canalicoli biliari, con conseguente formazione di calcoli nella colecisti.

Nessuno di questi è associato ad attacchi acuti; la loro manifestazione primaria è con la malattia della pelle. Per questo motivo, queste quattro porfirie – insieme a due porfirie acute, VP e HCP, che possono anche comportare manifestazioni cutanee – sono talvolta chiamate porfirie cutanee. La manifestazioni cutanee pelle sono presenti laddove si accumulano le porfirine in eccesso . Le porfirine sono molecole fotoattive e l’esposizione alla luce si traduce nella promozione di elettroni a livelli di energia più elevati. Quando questi ritornano al livello di energia a riposo o allo stato fondamentale, l’energia viene rilasciata. Ciò spiega la proprietà della fluorescenza tipica delle porfirine. Ciò provoca danni alla pelle locale.

Manifestazioni cutanee

Due tipi distinti di patologie della pelle sono visibili nella porfiria:

  • Fotosensibilità immediata. Questo è tipico di XLDPP e EPP. Dopo un periodo variabile di esposizione al sole, tipicamente di circa 30 minuti, i pazienti lamentano forti dolori, bruciore e disagio nelle aree esposte. In genere, gli effetti non sono visibili, anche se occasionalmente possono verificarsi arrossamenti e gonfiori della pelle.
  • Malattia della pelle vescicolo-erosiva: Questo – un riferimento alle vesciche caratteristiche (vescicole) e alle piaghe aperte (erosioni) annotate nei pazienti – è il modello osservato in CEP, PCT, VP e HCP. Le modifiche sono visibili solo in aree esposte al sole come il viso e il dorso delle mani. Una malattia della pelle più lieve, come quella osservata in VP e HCP, consiste in una maggiore fragilità cutanea nelle aree esposte con la tendenza a formare vesciche ed erosioni, in particolare dopo piccoli urti o graffi. Questi guariscono lentamente, lasciando spesso piccole cicatrici che possono essere più chiare o più scure rispetto alla pelle normale. A volte si osserva una patologia cutanea più grave in PCT, con lesioni prominenti, scurimento della pelle esposta come il viso e ipertricosi: crescita anormale dei peli sul viso, in particolare sulle guance. La malattia più grave si riscontra nella CEP e una rara variante della PCT nota come porfiria epato-eropoietica (HEP); i sintomi includono grave accorciamento delle dita, perdita di appendici cutanee come capelli e unghie e gravi cicatrici della pelle con progressiva scomparsa di orecchie, labbra e naso. I pazienti possono anche mostrare deformazioni, denti scoloriti o anomalie gengivali e oculari.

Diagnosi

Alcuni test di laboratorio sono sensibili e specifici per la diagnosi delle porfirie e i loro risultati sono notevolmente alterati quando queste malattie si trovano in fase attiva. Tuttavia, per poter fornire informazioni diagnostiche accurate nel caso si sospetti una porfiria, i test devono essere adeguatamente selezionati e interpretati. La cosa migliore è fare affidamento su un numero ristretto di test di screening sensibili e specifici. Nella maggior parte delle situazioni, i test di screening per una porfiria acuta possono essere ridotti al dosaggio dell’ALA e del PBG nelle urine. Il test di Watson-Schwartz è di tipo qualitativo e viene ancora ampiamente utilizzato per individuare un eccesso urinario di PBG. Un metodo che ha incontrato grande favore per l’identificazione rapida di un eccesso di PBG nelle urine prevede l’impiego di un kit costituito da una siringa di plastica contenente una resina a scambio anionico. Il metodo quantitativo della colonna ionica di Mauzerall e Granick deve essere utilizzato per sottoporre a verifica i risultati positivi di un test di screening per il PBG e per identificare l’eccesso di ALA. Quando si ha il sospetto di una porfiria cutanea, si può misurare la porfirina plasmatica. Le determinazioni degli enzimi eritrocitari sono test di secondo livello che non vengono eseguiti di routine, a meno che uno dei test di screening non sia risultato alterato. Anche i dosaggi delle porfirine urinarie, fecali ed eritrocitarie sono da considerare come test di seconda linea; essi non sono specifici (cioè risultano alterati anche in altre condizioni cliniche) e di conseguenza non sono molto adatti per lo screening.

Trattamento

Nei casi di porfiria acuta è importante la prevenzione: non somministrare farmaci che possano indurre la malattia e instaurando una dieta ricca di zuccheri. Ci sono alcune terapie farmacologiche che sono in grado di contenere le crisi acute. In caso pazienti affetti da porfirie acute debbano essere sottoposti ad anestesia è controindicato l’uso di tiopental e dei barbiturici in generale, perché sono in grado di provocare una crisi acuta di porfiria a causa dell’induzione enzimatica che producono nel fegato. In questi pazienti viene di norma preferito propofol come induttore di anestesia. Per le porfirie non acute, quali quelle dei malati di Morbo di Gunther, si cerca di effettuare il trapianto di midollo osseo o, in alternativa, si cerca di effettuare delle trasfusioni. Nella porfiria cutanea tarda la terapia iniziale deve essere incentrata sull’allontanamento della sostanza tossica (virus, alcool, ferro, farmaci) e sulla protezione dal sole. In seguito, si può intervenire aumentando l’eliminazione di porfirine. Per la protoporfiria la terapia consiste nella protezione dal sole attraverso creme schermanti e mediante b-carotene.

Curiosità: porfiria e vampiri

La porfiria eritropoietica rende la pelle molto sensibile alla luce: l’esposizione prolungata al sole provoca addirittura dolore e vesciche anche solo attraverso i vetri di una finestra. Tra gli altri sintomi tipici di chi soffre di porfiria eritropoietica si segnalano anche: anemia cronica, stanchezza e aspetto pallido. La terapia include il restare riparati in casa durante il giorno ed il ricevere trasfusioni di sangue con sufficienti quantità di eme (in passato, non esistendo le trasfusioni, le persone con questa malattia bevevano sangue di animali). Tutto ciò sembra essere alla base della base del mito dei “vampiri” , esseri mitologici horrorifici che sopravvivono nutrendosi del sangue delle loro vittime.

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