Farmacogenetica: variabilità farmacocinetica e farmacodinamica

MEDICINA ONLINE LABORATORIO CHIMICA FISICA SANGUE ANALISI FECI URINA GLICEMIA AZOTEMIA DENSITA CHEMISTRY LAB VISCOSITA LIQUIDO GAS SOLIDO FLUIDO ACQUA PESO SPECIFICO SCUOLA RICERCA RESISTENZA ATTRITOCon “farmacogenetica” si intende quella parte della farmacologia che si occupa delle variazioni genetiche della risposta ai farmaci. Fra i soggetti normali, i parametri cinetici (p. es., la costante di Michaelis [Km], la velocità massima di reazione [V max]) degli enzimi che metabolizzano i farmaci spesso variano notevolmente e le velocità di eliminazione dei farmaci misurate in vivo variano da quattro a più di quaranta volte, a seconda del farmaco e della popolazione studiati. Numerosi studi condotti su gemelli e gruppi familiari hanno dimostrato che i fattori genetici sono i principali responsabili di queste ampie variazioni osservabili tra un individuo e l’altro. La farmacogenetica ha conseguenze cliniche e rilevanza biologica.

Quando prescrive un farmaco, il medico deve tenere presente che la capacità intrinseca di eliminare un farmaco può essere differente fra un paziente e l’altro.

Un paziente con un metabolismo rapido può richiedere dosi più elevate e più frequenti per raggiungere le concentrazioni terapeutiche; un paziente con un metabolismo lento può avere bisogno di dosi più basse e meno frequenti per evitare la tossicità, specialmente nel caso di farmaci con un ristretto margine di sicurezza. Numerosi fattori legati all’ambiente e allo sviluppo possono interagire fra loro e con fattori genetici per influenzare la risposta ai farmaci. Per esempio, l’avanzare dell’età influisce su altri fattori, rendendo quindi più complessa la disposizione dei farmaci.

Variabilità farmacocinetica

Acetilazione: in circa il 50% della popolazione degli USA, l’inattivazione dei farmaci da parte della N-acetiltransferasi epatica avviene lentamente. Tali individui (acetilatori lenti) richiedono un tempo più lungo per metabolizzare i farmaci eliminati per acetilazione e sono quindi più suscettibili agli effetti indesiderati di questi farmaci (p. es., neuriti periferiche da isoniazide, lupus eritematoso da idralazina o procainamide, sedazione e nausea da fenelzina). Nel resto della popolazione, l’acetilazione avviene rapidamente. Rispetto agli acetilatori lenti, tali individui richiedono dosi più elevate o più frequenti dei farmaci che vengono acetilati (p. es., l’isoniazide) per ottenere la risposta terapeutica desiderata. Essi hanno inoltre una maggiore probabilità di sviluppare epatotossicità dovuta all’accumulo di acetilidrazina.

Idrolisi: circa 1 individuo su 1500 ha un deficit di pseudocolinesterasi, che riduce l’inattivazione della succinilcolina. Quando a queste persone vengono somministrate dosi convenzionali di succinilcolina, si verifica una paralisi prolungata dei muscoli respiratori. L’apnea persistente può richiedere la ventilazione meccanica finché il farmaco non può essere eliminato attraverso vie alternative.

Ossidazione: in circa il 5-10% della popolazione bianca nordamericana ed europea, la biotrasformazione ossidativa della debrisochina è ridotta; se queste persone assumono debrisochina per l’ipertensione, vanno soggette a un aumento del rischio di tossicità (p. es., ipotensione ortostatica). La riduzione dell’idrossilazione può provocare una risposta terapeutica insolitamente intensa nei confronti del blocco dei recettori b con metoprololo o timololo, oppure un aumento della tossicità da nortriptilina o fenitoina (p. es., una depressione eccessiva del SNC). Altri farmaci apparentemente influenzati dalla riduzione dell’idrossilazione comprendono alcuni antiaritmici (p. es., l’encainide, la flecainide), gli antidepressivi triciclici (p. es., l’amitriptilina, la desipramina) e il destrometorfano, un farmaco antitussigeno.

  • Circa il 4% dei bianchi del Nord America metabolizza lentamente la mefenitoina, andando incontro a un aumento del rischio del suo principale effetto indesiderato, la sedazione transitoria. In tali individui, può essere aumentata l’attività di altri farmaci che in qualche misura vengono biotrasformati dallo stesso enzima che metabolizza la mefenitoina; questi farmaci includono il mefobarbitale (un anticonvulsivante), il proguanil (un antimalarico) e probabilmente il diazepam (un ansiolitico).
  • Circa il 50% dei giapponesi, dei cinesi e degli individui di altre popolazioni asiatiche ha un deficit di aldeide deidrogenasi 2, un enzima coinvolto nel metabolismo dell’etanolo. In queste persone, l’ingestione di alcol provoca un aumento notevole dell’acetaldeide ematica e la comparsa di effetti indesiderati (p. es., arrossamento del volto, aumento della frequenza cardiaca, sudorazione, astenia muscolare); le elevate concentrazioni di acetaldeide possono provocare una vasodilatazione mediata dalle catecolamine con sintomatologia euforica e distrofica.
  • In circa l’85% degli individui giapponesi, cinesi e di altre popolazioni asiatiche, nel 5-10% degli inglesi, nel 9-14% dei tedeschi e nel 20% degli svizzeri, l’alcol deidrogenasi (un altro enzima coinvolto nel metabolismo dell’etanolo) agisce circa 5 volte più velocemente del normale. Quando queste persone assumono alcol, l’acetaldeide si accumula, con conseguente vasodilatazione estesa, arrossamento del volto e tachicardia compensatoria.

Deficit di glucoso-6-fosfato deidrogenasi (G6PD): la G6PD è fondamentale per le reazioni di riduzione che avvengono all’interno dei GR, destinate al mantenimento dell’integrità del citoscheletro. I pazienti con deficit di G6PD, che si osserva nel 10% circa dei maschi di razza nera, presentano un aumento del rischio di sviluppare anemia emolitica quando vengono trattati con farmaci ossidanti, come gli antimalarici (p. es., la clorochina, la pamachina, la primachina), l’aspirina, il probenecid e la vitamina K.

Deficit di glutatione sintetasi: nei pazienti con deficit di glutatione sintetasi eritrocitaria (un difetto simile al deficit di G6PD, ma più raro), i farmaci ossidanti causano anemia emolitica. I pazienti con bassi livelli di glutatione sintetasi eritrocitaria negli epatociti hanno un aumento del rischio di danno epatico in seguito a somministrazione di farmaci come il paracetamolo e la nitrofurantoina.

Variabilità farmacodinamica

Riduzione dell’attività del warfarin: in determinati soggetti, l’attività anticoagulante dopo la somministrazione di dosi terapeutiche abituali di warfarin è marcatamente ridotta; per ottenere l’effetto desiderato può essere necessaria una dose fino a 20 volte superiore rispetto al consueto. La biotrasformazione del warfarin in tali soggetti non è alterata; la diminuzione dell’attività potrebbe essere dovuta a una riduzione geneticamente determinata dell’affinità di legame del recettore per il warfarin.

Ipertermia maligna: questa patologia causa un aumento della temperatura corporea potenzialmente fatale; essa è il risultato di una risposta ipermetabolica all’associazione di un miorilassante depolarizzante (di solito la succinilcolina) e di un potente anestetico generale inalatorio volatile (p. es., l’alotano [più comunemente], l’isoflurano, il sevoflurano). Questa stessa associazione provoca una reazione simile in alcuni pazienti affetti da distrofia muscolare e miotonia. L’ipertermia maligna colpisce circa 1 paziente su 20000. La suscettibilità a questa patologia viene ereditata come carattere autosomico dominante. Essa può essere provocata da mutazioni a carico del gene che codifica per il recettore della rianodina (il canale per il rilascio del calcio). Il meccanismo sembra essere correlato al potenziamento, indotto dall’alotano, dell’azione del Ca a livello del reticolo sarcoplasmatico della muscolatura scheletrica; nei pazienti predisposti, tale tessuto è iperreattivo al Ca. Come risultato, le reazioni biochimiche indotte dal Ca vengono accelerate, producendo contrazioni muscolari sostenute e un elevato tasso metabolico.

L’ipertermia maligna può svilupparsi durante l’anestesia o durante il periodo immediatamente postoperatorio. Il quadro clinico è variabile, a seconda del farmaco usato e della suscettibilità del paziente. La rigidità muscolare è spesso il primo segno della malattia, seguita da tachicardia, aritmie di altra natura, acidosi, shock e ipertermia. Possono svilupparsi iperkaliemia, acidosi respiratoria e metabolica, ipocalcemia, elevazione della CK, mioglobinemia e alterazioni della coagulazione (particolarmente la coagulazione intravascolare disseminata).

Nei paesi sviluppati, il tasso di mortalità è circa del 7%. Per ridurre la morbilità e la mortalità sono necessari una diagnosi precoce e un trattamento tempestivo. Il test di contrazione in vitro con caffeina e alotano è specifico per la diagnosi di ipertermia maligna, ma è disponibile in pochi centri nel Nord America. Per identificare i membri suscettibili della famiglia del paziente si possono utilizzare la biopsia muscolare e la determinazione dei livelli di creatinina chinasi, che risultano elevati. Il trattamento con dantrolene sodico (cominciando con 2,5 mg/kg EV) deve essere intrapreso immediatamente dopo l’insorgenza della sintomatologia. L’intervento chirurgico e l’anestesia devono essere interrotti il più presto possibile. La terapia correttiva comprende anche il trattamento dell’acidosi metabolica, il raffreddamento profondo e superficiale e l’iperventilazione.

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