Diffusione attiva, passiva o pinocitosi: il trasporto dei farmaci attraverso le membrane cellulari

MEDICINA ONLINE MEMBRANA PLASMATICA CELLULA DOPPIO STRATO FOSFOLIPIDICO GRADIENTE DIFFERENZA CONCENTRAZIONE IONI MOLECOLE TRASPORTO ATTIVO PASSIVO SEMPLICE FACILITATA OSMOSIL’assorbimento dei farmaci è determinato dalle loro proprietà fisico-chimiche, dalle loro formulazioni e dalle vie di somministrazione. I prodotti farmaceutici, cioè le effettive preparazioni (p. es., compresse, capsule, soluzioni) costituite dal farmaco e dagli eccipienti, sono formulate per essere somministrate per varie vie, tra le quali l’orale, la buccale, la sub-linguale, la rettale, la parenterale, la topica e l’inalatoria. Un requisito essenziale per l’assorbimento è la dissoluzione del farmaco. I prodotti farmaceutici solidi (p. es., le compresse) si disintegrano e si disgregano, ma l’assorbimento può avvenire solo dopo che i farmaci sono entrati in soluzione.

Trasporto attraverso le membrane cellulari

La maggior parte delle vie di somministrazione (esclusa quella EV) implica la necessità che i farmaci attraversino diverse membrane cellulari semipermeabili prima di raggiungere la circolazione sistemica. Queste membrane sono barriere biologiche che impediscono in maniera selettiva il passaggio delle molecole dei farmaci e sono composte principalmente da una matrice molecolare lipidica bistratificata, contenente soprattutto colesterolo e fosfolipidi. I lipidi conferiscono stabilità alla membrana e sono responsabili delle sue caratteristiche di permeabilità. Nello spessore della matrice lipidica sono inserite proteine globulari di diverse dimensioni e composizione, le quali sono coinvolte nei processi di trasporto e funzionano come recettori per la regolazione delle attività cellulari. I farmaci possono attraversare una barriera biologica mediante i meccanismi della diffusione passiva, della diffusione passiva facilitata, del trasporto attivo o della pinocitosi.

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Diffusione passiva

In questo processo, il trasporto di un soluto attraverso una membrana cellulare dipende dal suo gradiente di concentrazione. La maggior parte delle molecole dei farmaci attraversa le membrane per diffusione semplice da una regione ad alta concentrazione (p. es., i fluidi GI) a una regione a bassa concentrazione (p. es., il sangue). Poiché le molecole dei farmaci vengono rapidamente rimosse per opera del torrente circolatorio e distribuite in un ampio volume di liquidi e tessuti dell’organismo, la loro concentrazione nel sangue è inizialmente bassa rispetto a quella presente nella sede di somministrazione, dando luogo a un gradiente elevato. La velocità di diffusione è direttamente proporzionale al gradiente, ma dipende anche dalla liposolubilità, dal grado di ionizzazione e dalle dimensioni della molecola, nonché dall’area della superficie di assorbimento. Dal momento che la membrana cellulare è di natura lipidica, i farmaci liposolubili diffondono più velocemente di quelli relativamente non liposolubili. Le molecole di piccole dimensioni tendono a passare attraverso le membrane più rapidamente di quelle voluminose.

La maggior parte dei farmaci è rappresentata da basi o acidi organici deboli che in ambiente acquoso si trovano in forma ionizzata e in forma non ionizzata. La forma non ionizzata di solito è liposolubile e diffonde facilmente attraverso le membrane cellulari; la forma ionizzata non è in grado di attraversare con facilità la membrana cellulare a causa della sua bassa liposolubilità e della sua alta resistenza elettrica, derivante dalla carica della molecola e dai gruppi polari presenti sulla superficie della membrana stessa. Di conseguenza, la penetrazione dei farmaci nei compartimenti biologici può essere attribuita per lo più alla loro forma non ionizzata. In condizioni di equilibrio, la distribuzione di un farmaco ionizzabile sui due versanti di una membrana è determinata dal pKa del farmaco (il pH al quale le concentrazioni della sua forma non ionizzata e di quella ionizzata sono uguali) e dal gradiente di pH, qualora sia presente. Per un acido debole, più elevato è il pH, più basso è il rapporto tra la forma non ionizzata e quella ionizzata. Nel plasma (pH 7,4), il rapporto tra la forma non ionizzata e quella ionizzata di un acido debole (p. es., con pKa di 4,4) è di 1:1000; nel succo gastrico (pH 1,4) il rapporto è invertito (1000:1). Quando l’acido debole viene somministrato per via orale, il gradiente di concentrazione del farmaco non ionizzato tra lo stomaco e il plasma tende a essere elevato, favorendone la diffusione attraverso la mucosa gastrica. In condizioni di equilibrio, le concentrazioni del farmaco non ionizzato nello stomaco e nel plasma sono uguali, perché solo il farmaco non ionizzato può passare attraverso le membrane; la concentrazione del farmaco ionizzato nel plasma sarebbe quindi circa 1000 volte superiore a quella presente nello stomaco. Per una base debole con un pKa di 4,4 il risultato è opposto. Di conseguenza, in linea teorica, i farmaci debolmente acidi (p. es., l’aspirina) vengono assorbiti da un ambiente acido (lo stomaco) più facilmente di quanto non facciano le basi deboli (p. es., la chinidina). Tuttavia, indipendentemente dal fatto che un farmaco sia acido o basico, la maggior parte del suo assorbimento si verifica comunque nell’intestino tenue (v. Somministrazione orale, più avanti).

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Diffusione passiva facilitata

Per determinate molecole (p. es., il glucoso), la velocità di attraversamento delle membrane è superiore a quella prevedibile sulla base della loro bassa liposolubilità. Una delle ipotesi è che un componente di trasporto (carrier) si combini reversibilmente con la molecola del substrato sulla superficie esterna della membrana cellulare e che il complesso carrier-substrato diffonda rapidamente attraverso la membrana liberando il substrato sul versante interno. La diffusione mediata da carrier è caratterizzata dalla selettività e dalla saturabilità: il carrier trasporta soltanto i substrati con una configurazione molecolare relativamente specifica e il processo è limitato dalla disponibilità dei carrier. Questo meccanismo non richiede dispendio di energia e non consente il trasporto contro un gradiente di concentrazione.

Trasporto attivo

Questo processo è caratterizzato da selettività e saturabilità e richiede dispendio di energia da parte della cellula. I substrati possono accumularsi nel compartimento intracellulare contro un gradiente di concentrazione. Il trasporto attivo sembra essere limitato ai farmaci strutturalmente simili a sostanze endogene; questi farmaci vengono solitamente assorbiti in tratti specifici dell’intestino tenue. Processi di trasporto attivo sono stati identificati per diversi ioni, vitamine, zuccheri e aminoacidi.

Pinocitosi

E’ il meccanismo con il quale le cellule incorporano materiale liquido o particelle solide. La membrana cellulare si invagina, circonda il fluido o le particelle e quindi si fonde di nuovo formando una vescicola che in seguito si distacca e si muove verso l’interno della cellula. Anche questo meccanismo richiede dispendio di energia. La pinocitosi riveste probabilmente un ruolo marginale nel trasporto dei farmaci, se si eccettuano quelli di natura proteica.

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