Eliminazione di un farmaco: metabolismo, citocromo P-450, coniugazione

MEDICINA ONLINE DUODENO PANCREAS DIGESTIONE GLICEMIA DIABETE ANALISI INSULINA ZUCCHERO CARBOIDRATI CIBO MANGIARE DIETA MELLITO TIPO 1 2 CURA TERAPIA FARMACI STUDIO NUOVE TENOLOGIE TERAPIEL’eliminazione di un farmaco è l’insieme dei processi di rimozione (metabolismo ed escrezione) dei farmaci dall’organismo. In questo articolo ci occuperemo del metabolismo. Il fegato è la sede principale del metabolismo (modificazione chimica) dei farmaci nell’organismo. Alcuni metaboliti sono farmacologicamente attivi. Una sostanza inattiva che possiede un metabolita attivo è chiamata profarmaco, particolarmente se è stata studiata per distribuire la sua forma attiva in maniera più efficace.

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Vie biochimiche del metabolismo

Il metabolismo dei farmaci coinvolge una vasta gamma di reazioni chimiche, che comprendono l’ossidazione, la riduzione, l’idrolisi, l’idratazione, la coniugazione, la condensazione e l’isomerizzazione. Gli enzimi che vi intervengono sono presenti in molti tessuti, ma generalmente sono più concentrati nel fegato. Per molti farmaci, il metabolismo avviene in due fasi distinte. Le reazioni di fase I comportano la formazione di un gruppo funzionale nuovo o modificato oppure una scissione (ossidazione, riduzione, idrolisi); esse sono reazioni di tipo non sintetico. Le reazioni di fase II prevedono la coniugazione con un composto endogeno (p. es., l’acido glucuronico, il solfato, la glicina) e pertanto sono reazioni di tipo sintetico. I metaboliti che si formano durante le reazioni sintetiche sono più polari e vengono escreti più facilmente dai reni (con le urine) e dal fegato (con la bile) rispetto a quelli che si formano nelle reazioni non sintetiche. Alcuni farmaci vengono sottoposti in maniera alternativa alle reazioni di fase I oppure a quelle di fase II; la numerazione delle fasi ha quindi un carattere funzionale piuttosto che sequenziale.

Citocromo P-450

Il più importante sistema enzimatico del metabolismo di fase I è il citocromo P-450, una superfamiglia di isoenzimi microsomiali che trasferiscono elettroni e di conseguenza catalizzano l’ossidazione di molti farmaci. Gli elettroni vengono forniti dalla NADPH-citocromo P-450 reduttasi, una flavoproteina che trasferisce elettroni dal NADPH (la forma ridotta del nicotinamide adenin dinucleotide fosfato) al citocromo P-450. Gli enzimi del citocromo P-450 sono raggruppati in 14 famiglie di geni, caratteristiche dei mammiferi, che hanno in comune l’identità della sequenza del DNA e la presenza di 17 sottofamiglie. Essi vengono contrassegnati dalla sigla comune CYP, seguita da un numero arabo che indica la famiglia, da una lettera che indica la sottofamiglia e da un altro numero arabo che indica il gene specifico. Gli enzimi delle sottofamiglie 1A, 2B, 2C, 2D e 3A sono fondamentali per il metabolismo dei mammiferi; il CYP1A2, il CYP2C9, il CYP2C19, il CYP2D6 e il CYP3A4 sono importanti per il metabolismo dell’uomo. La specificità degli enzimi contribuisce a spiegare molte delle interazioni tra i farmaci. Differenze genetiche fra un paziente e l’altro possono modificare queste interazioni.

Coniugazione

La glucuronazione, la più comune reazione di fase II, è la sola che avviene nel sistema enzimatico microsomiale del fegato. I glucuronidi vengono secreti nella bile ed eliminati con le urine. Il cloramfenicolo, il meprobamato e la morfina vengono metabolizzati in questo modo. La coniugazione aminoacidica con glutamina o glicina produce composti (p. es., l’acido salicilurico formato da acido salicilico e glicina) che vengono rapidamente escreti con le urine ma che non vengono estesamente secreti nella bile. L’acetilazione è la via metabolica principale per i sulfamidici. Anche l’idralazina, l’isoniazide e la procainamide vengono acetilate. La sulfoconiugazione è la reazione che avviene tra un gruppo fenolico o alcolico e il solfato inorganico, il quale in parte deriva dagli aminoacidi solforati (p. es., la cisteina). Gli esteri solfati così formati sono composti polari e vengono facilmente escreti con le urine. I farmaci che formano coniugati solfati includono il paracetamolo, l’estradiolo, la metildopa, il minoxidil e la tiroxina. La metilazione è una delle vie metaboliche più importanti per l’inattivazione di alcune catecolamine. Vengono metilati anche la niacinamide e il tiouracile.

Variazioni legate all’età

Poiché i neonati possiedono sistemi enzimatici microsomiali epatici ancora non completamente sviluppati, essi hanno difficoltà a metabolizzare molti farmaci (p. es., l’esobarbitale, la fenacetina, l’amfetamina, la clorpromazina). Nei neonati, la maggiore lentezza della conversione in glucuronidi può avere effetti gravi. Per esempio, dosi equivalenti in mg/kg di cloramfenicolo che vengono ben tollerate dai pazienti più grandi possono portare alla sindrome del neonato grigio e a concentrazioni ematiche di cloramfenicolo persistentemente elevate. I pazienti anziani hanno spesso una ridotta capacità di metabolizzazione dei farmaci. La riduzione varia a seconda del farmaco e non è mai grave come quella che si osserva nei neonati.

Variazioni individuali

A causa della variabilità individuale è difficile prevedere quale sarà la risposta clinica a una determinata dose di un farmaco. Alcuni pazienti metabolizzano un farmaco così rapidamente che le concentrazioni ematiche e tissutali terapeuticamente efficaci non vengono mai raggiunte; in altri, il metabolismo può essere così lento che le dosi abituali producono effetti tossici. Per esempio, le concentrazioni plasmatiche di fenitoina allo stato stazionario variano da 2,5 a più di 40 mg/l (da 10 a più di 160 mmol/l) in pazienti diversi che ne abbiano assunta una dose giornaliera di 300 mg. Una certa variabilità è dovuta alle differenze nella quantità dell’enzima chiave disponibile nel fegato, il CYP2C9, e alle differenze nell’affinità dell’enzima per il farmaco. I fattori genetici svolgono un ruolo di primo piano nel determinare queste differenze, ma possono contribuirvi anche le malattie concomitanti (particolarmente le epatopatie croniche) e le interazioni farmacologiche (specialmente quelle che provocano l’induzione o l’inibizione del metabolismo).

Limite di capacità

Per quasi tutti i farmaci, la velocità di metabolizzazione di ciascun enzima di ogni determinata via metabolica possiede un limite superiore (limite di capacità). Alle concentrazioni terapeutiche, di solito viene occupata soltanto una piccola frazione dei siti enzimatici e la velocità di metabolizzazione aumenta con la concentrazione del farmaco. Occasionalmente, quando la maggior parte dei siti enzimatici è stata occupata, la velocità di metabolizzazione non aumenta in maniera proporzionale alla concentrazione del farmaco. La conseguenza è un metabolismo limitato dalla capacità. La fenitoina e l’alcol possiedono questo tipo di metabolismo, il quale fornisce una spiegazione della variabilità delle concentrazioni di fenitoina tra un paziente e l’altro dopo una dose giornaliera fissa di 300 mg.

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