Immunoterapia specifica: reazioni indesiderate locali, sistemiche, gravi

MEDICINA ONLINE MEDICO ESAME OBIETTIVO ANAMNESI PATOLOGICA FISIOLOGICA FAMIGLIARE VISITA MEDICA GENERALE AUSCULTAZIONE ISPEZIONE PERCUSSIONE PALPAZIONE DIFFERENZA FONENDOSCOPIO STETOSCOPIO TORACE ADDOME SUONI SEMEIOTICAL’immunoterapia specifica (acronimo “ITS”, anche chiamata “vaccino antiallergico”, “immunoterapia allergene specifica” o “iposensibilizzazione specifica”) è un trattamento immunologico che consiste nella somministrazione di un estratto allergenico a dosi scalari progressivamente crescenti, al fine di modificare la risposta del sistema immunitario ed ottenere una riduzione della sensibilità del paziente verso quello specifico allergene. In parole semplici si tenta di “abituare” gradatamente il paziente all’esposizione di un allergene. L’immunoterapia specifica è utile per vari tipi di allergie ed è generalmente efficace e sicura, tuttavia può a volte determinare effetti collaterali locali e lievi, oppure sistemici, gravi e mortali (ad esempio shock anafilattico).

Reazioni indesiderate durante immunoterapia specifica

Nel corso dell’immunoterapia specifica possono verificarsi reazioni indesiderate, dovute all’azione locale dell’ estratto allergenico o conseguenti al passaggio in circolo dell’allergene, Pertanto – prima di iniziare l’immunoterapia specifica – il paziente deve essere informato dell’eventualità di effetti collaterali. Queste reazioni indesiderate possono essere distinte come segue:

  • reazioni locali: eritema ed edema, talora notevolmente estesi, spesso accompagnati da prurito e da senso di tensione locale;
  • reazioni a carico di vari organi o apparati: rinite, asma bronchiale, etc., che spesso riproducono gli stessi sintomi allergici per cui era stata intrapresa l’immunoterapia specifica;
  • reazioni generalizzate o sistemiche: dalla sindrome orticaria/angioede-
    ma allo shock allergico (in alcuni casi gravi e/o mortali).

Per contro NON sono state per nulla confermate alcune segnalazioni isolate secondo cui l’immunoterapia specifica potrebbe indurre la comparsa di immunocomplessi circolanti o di autoanticorpi e, quindi, l’insorgenza di malattie autoimmuni. Deve essere ribadito, pertanto, che l’ITS, anche protratta a lungo, non comporta rischi di disfunzioni immunologiche né, tanto meno, di patologie autoimmuni o linfoproliferative.

E’ stato segnalato che l’immunoterapia specifica con estratti allergenici di dermatofagoidi (acari) può essere considerata un fattore di rischio per la comparsa di
un’allergia a gasteropodi (lumache, etc.) o a crostacei (gamberi, etc.), in considerazione dell’esistenza di una cross-reattività tra dermatofagoidi ed alcuni invertebrati, forse dovuta alla tropomiosina. È stata così suggerita la ricerca di IgE specifiche verso i gasteropodi ed i crostacei prima di iniziare una immunoterapia specifica per i dermatofagoidi.

Cause delle reazioni indesiderate

Le cause delle reazioni indesiderate possono essere diverse:

  • Somministrazione di dosi troppo elevate (come può verificarsi all’inizio del trattamento in soggetti molto sensibili, ovvero per errori di dosaggio o per scambi involontari di flaconi a diversa concentrazione).
  • Aumento troppo rapido delle dosi (come nelle metodiche di immunoterapia specifica rapida).
  • Intervalli troppo brevi tra le somministrazioni.
  • Introduzione accidentale in circolo dell’estratto allergenico, nel caso dell’immunoterapia specifica per via sottocutanea (per cui deve essere sempre eseguita dal medico la manovra di aspirazione, necessaria per escludere che l’ago sia stato casualmente introdotto in una vena del sottocutaneo).
  • Mancato rispetto delle controindicazioni, assolute o relative, all’istituzione o al proseguimento dell’immunoterapia specifica.
  • Mancata osservanza delle istruzioni date al paziente di non svolgere, nelle ore successive all’effettuazione dell’I’I’S, attività fisiche che possano comportare un accelerato assorbimento dell’estratto allergenico, e di non assumere alcolici nelle ore che precedono e seguono l’immunoterapia specifica.

Si può ritenere, quindi, che in molti casi le reazioni indesiderate siano dovute ad errori tecnici nella conduzione del trattamento (ad esempio, molte reazioni intervengono in occasione del cambio di flacone di estratto allergenico). In alcuni casi, peraltro, tali reazioni si manifestano nonostante una corretta esecuzione dell’immunoterapia specifica e sono del tutto imprevedibili, insorgendo in pazienti che avevano perfettamente tollerato le dosi precedenti di estratto allergenico.

Tempi di insorgenza

Le reazioni indesiderate, nel caso dell’immunoterapia specifica per via sottocutanea, si verificano in genere entro pochi minuti dall’iniezione, quasi sempre entro 30 minuti, per
cui è indispensabile che il medico tenga sotto controllo il paziente per almeno mezz’ora dopo l’iniezione dell’estratto allergenico. Va tenuta sempre presente, comunque, la possibilità di reazioni ad insorgenza tardiva (oltre mezz’ora dalla somministrazione dell’allergene).

Frequenza e gravità degli effetti indesiderati

Per quanto riguarda sia la frequenza che la gravità delle reazioni indesiderate in corso di immunoterapia specifica, si può affermare che esse sono state certamente sopravvalutate. Le reazioni più gravi, infatti, sono nel complesso molto rare, soprattutto quando l’immunoterapia specifica venga condotta da specialisti allergologi o da personale esperto, come negli ambulatori ospedalieri; alcune statistiche indicano invece una maggiore frequenza di tali reazioni quando l’immunoterapia specifica venga eseguita in ambulatori privati o da medici poco esperti. Va anche rilevato che, per motivi non del tutto chiariti, gli effetti collaterali dell immunoterapia specifica sono molto prari e meno gravi nei pazienti in età pediatrica (bambini dai 3 – 4 anni in su).

Reazioni indesiderate locali in sede di iniezione

Le reazioni locali sono molto comuni e, in genere, di scarso rilievo clinico, soprattutto quando ben circoscritte. Queste reazioni spesso non richiedono alcun trattamento (eventualmente antistaminici) e non contro indicano il proseguimento dell’immunoterapia specifica. Soltanto nei casi di reazioni locali estese il trattamento può essere ripreso ripetendo l’ultima dose ben tollerata, per poi aumentare gradualmente le dosi nelle somministrazioni successive.

Reazioni indesiderate d’organo o d’apparato

Le reazioni d’organo e d’apparato si verificano frequentemente a carico dell’apparato respiratorio e della cute e interessano, da un punto di vista statistico, meno di 1 caso ogni 1000 iniezioni sottocutanee. In una nostra analisi retrospettiva su una casistica di 1131 pazienti, molti dei quali sottoposti a immunoterapia specifica per più anni consecutivi, una reazione di tipo asmatico, in genere di modesta entità, è stata osservata in 1 caso ogni 4522 iniezioni sottocutanee. Vervloet e COll., in un’inchiesta del 1980 condotta in Francia su scala nazionale, e quindi su una casistica molto estesa, hanno rilevato una frequenza di reazioni d’organo (asma bronchiale, rinite, etc.) pari allo 0,2% sul totale delle iniezioni di estratti allergenici pollinici. Gli stessi Autori, in uno studio del 1988, ma su una casistica più selezionata, hanno riportato una frequenza nettamente maggiore di reazioni d’organo (1,8% sul totale di iniezioni di estratti pollinici e 2,5% sul totale di iniezioni di estratti di Dermatofagoidi): questa maggiore frequenza di reazioni indesiderate potrebbe essere messa in rapporto all’impiego di estratti molto più purificati, e quindi più attivi, rispetto a quelli impiegati in passato.  D’altra parte, Andri e coll., in uno studio retrospettivo relativo agli anni dal 1968 al 1992 su oltre 278.000 iniezioni complessive, hanno riportato reazioni di rilievo nello 0,063% del totale delle iniezioni (con un decremento dallo 0,080% del primo decennio, in cui venivano impiegati
prevalentemente estratti allergenici acquosi, allo 0,023% degli ultimi anni, in cui sono stati utilizzati esclusivamente estratti ritardo). Nell’ampia casistica di Purello D’Ambrosio e coll. 339 reazioni d’organo (crisi asmatiche, etc.) si sono registrate nello 0,01% dei casi, mentre in una revisione retrospettiva dei trattamenti di immunoterapia specifica praticati negli ultimi 10 anni (79.593 iniezioni sottocutanee) alla Clinica Mayo sono state riscontrate in 109 casi.
Uno studio comparativo sulle reazioni indesiderate verificatesi in due ambulatori allergologici statunitensi ha messo in evidenza che queste reazioni sono meno frequenti e più lievi quando si operi con maggiore prudenza (con dosaggi iniziali più bassi, con incrementi di dosaggi più cauti, con maggiori intervalli tra le somministrazioni, etc.).
Le reazioni d’organo richiedono una terapia adeguata, variabile in rapporto al quadro clinico (antistaminici, glicocorticoidi, broncodilatatori, etc.). Spetta poi al medico giudicare, anche sulla base dell’esame delle possibili cause che hanno prodotto la reazione, l’opportunità di proseguire l’immunoterapia specifica con estrema cautela (riprendendo lo schema di trattamento da dosi nettamente inferiori ed aumentando molto gradualmente i dosaggi) ovvero di sospenderla. Non è comunque opportuno il proseguimento dell’immunoterapia specifica “sotto protezione” con antistaminici o con glicocorticoidi, giacché questi farmaci possono mascherare alcune lievi reazioni indesiderate, che è invece necessario poter valutare ai fini della condotta da seguire.

Reazioni indesiderate sistemiche

Uno shock anafilattico si osserva, secondo alcune indagini statistiche riportate in letteratura, solo eccezionalmente. Per questa condizione d’emergenza, di estrema gravità, è necessaria l’istituzione tempestiva di un trattamento adeguato. Per quanto riguarda le casistiche italiane riportate in letteratura, un solo caso di shock è stato segnalato nelle casistiche di Purello D’Ambrosio e coll. (0,0006% sul totale delle iniezioni sottocutanee), di Passalacqua e coll. e Ragusa e coll. (su oltre 190.000 iniezioni sotto-
cutanee) e di Negrini (su quasi 25.000 iniezioni sottocutanee). Nessun caso di shock allergico è stato invece osservato nella nostra casistica, né in quella di Andri e coll. Nel complesso, quindi, una reazione di tipo anafilattico, con necessità di impiego di adrenalina, è stata osservata all’incirca in 1 caso/120.000 iniezioni sottocutanee. Negli Stati Uniti, nessun caso di shock anafilattico è stato segnalato in uno studio retrospettivo degli ultimi 10 anni di trattamento con immunoterapia specifica presso la Clinica Mayo (79.593 iniezioni). In merito ai casi di shock ad esito letale in corso di immunoterapia specifica, uno studio retrospettivo condotto negli Stati Uniti ha accertato almeno 24 casi nel periodo 1945-1985 e, quindi, all’incirca 0,6 casi/anno. Gli estratti allergenici impiegati erano: in 5 casi pollini di Ambrosiacee (Ragweed), in uno spore fungine (Alternaria), in 10 miscele di allergeni da inalazione (Dermatofa-goidi, spore fungine, pollini, etc.), in uno veleni di Imenotteri, in 5 allergeni non precisati. In alcuni casi si sono potuti individuare errori tecnici nell’esecuzione dell’immunoterapia specifica (dosaggio eccessivo in un caso, errori di dosaggio nel cambio di estratto allergenico in 2, iniezione parzialmente in vena in uno) o nella condotta successiva (eccessivo dosaggio di simpaticomimetici in un caso). Il dosaggio degli estratti allergenici non sembra avere rilevanza, in quanto alcuni casi di shock si sono verificati con dosi estremamente modeste. Lo shock è insorto in 17 casi entro 30′ e soltanto in 3 oltre tale lasso di tempo (in 4 casi non è stato possibile stabilire l’intervallo trascorso tra l’iniezione e lo shock).
Più recentemente è stato pubblicato un nuovo studio 350, che ha preso in esame 17 casi di shock ad esito fatale in corso di ITS verificatisi negli Stati Uniti nel periodo 1985-1989. La frequenza di uno shock mortale è stata calcolata nell’ordine di 1/2.000.000 di iniezioni. Uno studio analogo 92, realizzato in Gran Bretagna, ha: messo in evidenza, dal 1957 al 1986, 26 casi di shock ad esito letale, di cui 5 nel periodo 1985-1986. Altri casi mortali si sono verificati negli ultimi anni in Svezia ed in Germania, in specie con estratti allergenici purificati di Dermatofagoidi, spore fungi ne e derivati epidermici animali. Alcuni casi mortali sono avvenuti anche in Italia, soprattutto negli ultimi anni, in particolare con estratti allergenici di Dermatofagoidi.
L’indagine più recente è una revisione di 13 casi di shock anafilattico ad esito letale in corso di ITS occorsi negli anni 1992-1996 (9 negli USA, 2 in Francia, uno in Italia ed uno in Australia); in questo periodo di tempo è stato calcolato che sono stati praticati 28-40 milioni di iniezioni sottocutanee di estratti allergenici negli USA ed altrettanti in altre nazioni. In tutti i casi si trattava di estratti di Dermatofagoidi (in 3 casi anche di derivati epiteliali del gatto), in 12/13 casi i pazienti erano affetti da asma bronchiale o broncopatia ostruttiva; altri fattori di rischio sono stati riconosciuti nel dosaggio eccessivo (4 casi), nel cambio di fiala a diversa concentrazione dell’estratto allergenico (5 casi), nello stato di attività dell’asma al momento dell’iniezione (5 casi), nella somministrazione dell’immunoterapia specifica presso l’abitazione del paziente (2 casi), nell’inadeguato trattamento di emergenza (2 casi).

Immunoterapia specifica rapida

Diversa è la frequenza di reazioni indesiderate di tipo sistemico in casi di immunoterapia specifica rapida (rush immunotherapy), anche con estratti allergenici di pollini. Uno studio riporta, infatti, l’insorgenza di uno shock allergico, che ha richiesto la somministrazione di adrenalina, nel 15 circa dei pazienti sottoposti a immunoterapia specifica rapida (raggiungi mento della dose di mantenimento in 3 giorni).
Anche in un altro trial si sono verificate reazioni di tipo sistemico in 7 pazienti su 19 in una prima fase di immunoterapia specifica rush, mentre nessuna reazione del genere è stata osservata nella fase successiva con lo schema di immunoterapia specifica convenzionale. Un’elevata frequenza di reazioni sistemiche da immunoterapia specifica rush (in 5 su 22 pazienti) è stata segnalata anche da altri Autori, malgrado un pretrattamento con antistaminici e glicocorticoidi. Questo schema di immunoterapia specifica rapida, a nostro avviso, appare poco razionale per l’eccessivo rischio di effetti collaterali e perciò non dovrebbe essere impiegato nelle comuni allergopatie respiratorie. Altrettanto poco razionale appare un pretrattamento di protezione (con glicocorticoidi, antistaminici e teofillinici), con il quale la frequenza di reazioni indesiderate gravi, pur riducendosi, rimane tuttavia assai elevata (5,8% dei pazienti).

Shock anafilattico

L’eventualità di uno shock allergico, spesso imprevedibile e potenzialmente fatale, è da tenere ben presente nel corso dell’immunoterapia specifica. Se è vero, infatti, che tale evenienza è estremamente rara, è anche vero che il rischio di reazioni gravi, ed anche mortali, non appare accettabile per il trattamento di malattie che, nella maggior parte dei casi, non rivestono carattere di notevole gravità. Di conseguenza, in alcuni paesi sono stati ufficialmente adottati provvedimenti restrittivi per l’attuazione dell’immunoterapia specifica. In Svezia, ad esempio, dal 1986 è necessaria una speciale autorizzazione, concessa soltanto a cliniche o a specialisti allergologi, per l’immunoterapia specifica con estratti allergenici di Dermatofagoidi, spore fungine e derivati animali, mentre è consentita a tutti i medici l’effettuazione di immunoterapia specifica con estratti di pollini. In Gran Bretagna la Commissione per la sicurezza dei farmaci ha stabilito che l’immunoterapia specifica può essere praticata soltanto in ambienti ove siano disponibili i presidi per una completa rianimazione cardiorespiratoria, tenendo i pazienti sotto osservazione medica per almeno due ore dopo l’iniezione di estratto allergenico. Queste raccomandazioni sono state considerate troppo vincolanti da molti medici pratici
britannici, che hanno preferito sospendere l’immunoterapia specifica ai propri pazienti, anche in fase avanzata di terapia. A questo punto, però, deve essere considerato il
rischio inverso: che cioè pazienti allergopatici, che potrebbero trarre un sicuro beneficio dall’immunoterapia specifica, vengano privati di tale trattamento. Alcuni anni or sono, comunque, un Gruppo di lavoro della British Society for Allergy and Clinical Immunology ha completamente rivisto il ruolo dell’immunoterapia specifica nelle allergopatie, elaborando un “position statement”, che a noi personalmente non sembra del tutto esente da critiche, sull’efficacia e sulla sicurezza del trattamento. L’immunoterapia specifica per via sottocutanea viene raccomandata esclusivamente nella pollinosi non controllata dalla terapia farmacologica e nelle sindromi da ipersensibilità a veleni di Imenotteri, con esclusione dei pazienti asmatici, che sono, secondo il documento, particolarmente esposti a reazioni indesiderate dell’immunoterapia specifica. Il periodo di osservazione (quale previsto in Gran Bretagna) dei pazienti dopo ciascuna iniezione di estratto allergenico è stato ridotto a 60 minuti.

Ridurre i fattori di rischio

È necessario, per l’imitare gli effetti indesiderati di una iposensibilizzazione, ridurre i fattori di rischio, seguendo i seguenti consigli:

  • usare estrema cautela nell’attuazione dell’immunoterapia specifica in pazienti asmatici, in particolare con estratti di Dermatofagoidi;
  • evitare assolutamente l’iniezione sottocutanea di estratti allergenici in pazienti con sindrome asmatica in atto o con asma grave instabile;
  • procedere con molta prudenza negli incrementi delle dosi di estratti allergenici, soprattutto quando il paziente riferisca di aver avuto reazioni locali significative in occasione della precedente iniezione;
  • nel caso di cambio di flaconi di estratto allergenico, ridurre opportunamente i dosaggi.

Appare indispensabile, inoltre, che le Società scientifiche e gli organi competenti formulino precise raccomandazioni, da far giungere anche ai medici pratici, in merito alle norme da seguire per l’attuazione dell’immunoterapia specifica. Al riguardo, un’apposita Commissione della Società Italiana di Allergologia e Immunologia Clinica ha elaborato, e successivamente revisionato, un “Memorandum” sull’immunoterapia specifica, al quale è stata data larga diffusione.

Materiale di pronto soccorso

Per l’eventualità di reazioni collaterali, è indispensabile che il medico abbia a disposizione il necessario materiale di pronto soccorso, che deve comprendere:

  • adrenalina (fiale da 1 ml di soluzione 1:1000, da conservare alla temperatura di 5°C circa);
  • glicocorticoidi per uso parenterale (ad esempio, idrocortisone in fiale da 200-500
    mg);
  • antistaminici di sintesi, in fiale e per uso orale;
  • broncodilatatori (anche in erogatori pressurizzati);
  • bombola di ossigeno;
  • pallone di Ambu, possibilmente in neoprene o altro materiale “latex-free”;
  • eventuali altri presidi per la terapia dello shock. Si raccomanda, inoltre, di verificare frequentemente la scadenza dei farmaci di pronto soccorso.

Problematiche medico legali

L’eventualità di reazioni indesiderate gravi in corso di immunoterapia specifica può porre delicati problemi medico-legali, quando dall’immunoterapia specifica risulti un danno, obiettivamente dimostrabile, commesso per negligenza, imperizia, imprudenza, ed ove esista un rapporto causa-effetto tra l’azione o l’omissione colposa e l’accidente dannoso. L’errore colposo del medico, secondo la giurisprudenza, si inserisce in questi ambiti:

  • Imprudenza (somministrazione di ITS quando esistano controindicazioni assolute o temporanee, oppure aumento dei dosaggi di estratti allergenici quando il paziente abbia riferito reazioni di un certo rilievo insorte dopo precedenti somministrazioni; mancanza nell’ambulatorio medico dei mezzi necessari per fronteggiare situazioni di emergenza).
  • Negligenza (mancata oppure in accurata compilazione delle schede individuali dei pazienti, scambio accidentale del flacone di estratto allergenico, insufficiente tempestività nell’attuazione degli interventi terapeutici di emergenza).
  • Imperizia (errori tecnici nell’esecuzione delle iniezioni sottocutanee di estratti allergenici, somministrazione di dosi eccessive, inadeguati trattamenti di emergenza).

Ancora, tra gli addebiti che possono essere mossi al medico è da considerare l’inosservanza di leggi, regolamenti e discipline o di norme comportamentali, nonché la scarsa idoneità scientifica e/o logistica dei presidi dove si effettua l’immunoterapia specifica. A questo riguardo si sottolinea che il rispetto preciso delle norme riportate
nel citato “Memorandum” consente sempre al medico prescrittore ed al medico esecutore dell’immunoterapia specifica la dimostrazione di aver operato con diligenza, prudenza e perizia.

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