Sindrome di Bannayan-Riley-Ruvalcaba: cause, sintomi, diagnosi, terapia

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La sindrome di Bannayan-Riley-Ruvalcaba (BRRS) è una malattia congenita rara con poliposi amartomatosa intestinale, lipomi, macrocefalia e lentigginosi genitale.

Cosa sono i polipi intestinali?

I polipi intestinali sono masse anomale di tessuto che si formano a partire dalla mucosa dell’intestino (specialmente nel colon e nel retto) e protrudono nel lume. Pur essendo formazioni benigne, con il tempo possono diventare maligni (carcinoma): per tale motivo motivo l’identificazione e l’eventuale asportazione dei polipi intestinali rappresenta un efficace strumento di prevenzione del cancro al colon-retto. Se il polipo aderisce direttamente alla parete dell’intestino, si definisce “polipo sessile“; se al contrario aderisce mediante un peduncolo, si definisce “polipo peduncolato“. In base alle proprie caratteristiche specifiche, i polipi possono essere di varia tipologia:

polipi iperplastici ed infiammatori: sono di origine benigna, hanno basso rischio di trasformazione in tumore maligno e sono spesso associati a Colite ulcerosa, Morbo di Crohn, coliti infettive e diverticolosi;
polipi amartomatosi: sono lesioni non neoplastiche frequentemente di origine familiare;
polipi neoplastici o adenomatosi: hanno un più alto rischio di trasformazione in cancro e si distinguono in:
- polipi tubulari (a minor rischio di trasformazione neoplastica);
- polipi villosi (a maggior rischio di trasformazione neoplastica);
- polipi misti tubulo-villosi.

In base al numero, avremo:

polipo singolo (unico): il polipo si presenta da solo;
polipi multipli: sono presenti da 2 a 100 polipi;
poliposi: sono presenti più di 100 polipi. La poliposi può essere:
- di origine sporadica (presentarsi da sola in un individuo la cui famiglia non soffra di poliposi);
- di origine familiare (causata da un difetto genico trasmissibile): in questo caso il rischio di trasformazione in tumore del colon-retto è elevato. Questo è proprio il caso della poliposi adenomatosa familiare, oggetto di questo articolo).

Sinonimi

Possibile sinonimo della sindrome di Bannayan-Riley-Ruvalcaba è “sindrome di Myhre-Riley-Smith”.

Epidemiologia

La prevalenza non è nota, ma è probabilmente inferiore a 1/1000000.

Cause e fattori di rischio

È causata nel 60% dei casi da mutazione nel gene omologo della fosfatasi e della tensina (PTEN; 10q23), che codifica per PTEN, una fosfatasi a doppia specificità. Se la BRRS si associa a mutazioni della linea germinale di PTEN, appartiene al gruppo delle PHTS. Dato che i geni non correlati a PTEN, ma alla CS (SDHB-D, AKT1, PIK3CA e KLLN) non sono stati formalmente esaminati nella BRRS, non è chiaro se siano coinvolti anche nella BRRS non correlata a PTEN.

Trasmissione

La trasmissione dell’alterazione genetica avviene per via autosomica dominante. Una malattia è detta a trasmissione autosomica dominante quando basta una singola copia dell’allele difettoso per far sì che la malattia si esprima, a prescindere dal sesso (basta un solo genitore malato). Il figlio di un individuo affetto ha la probabilità del 50% di essere affetto, cioè 1 figlio su 2 è malato e può trasmettere a sua volta la malattia alla metà dei suoi figli. In questo caso non può esistere un “portatore sano” (cosa che invece si può verificare nella trasmissione autosomica recessiva): chi possiede l’allele alterato, ha la patologia, mentre chi non lo possiede è sano. Di conseguenza da due genitori sani nascono il 100% di figli sani, mentre se entrambi i genitori sono malati allora si avranno il 100% di figli malati.

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Sintomi e segni

Condivide con la sindrome di Cowden (CS) alcuni segni clinici tipici, che si manifestano con diversa frequenza. Contrariamente alla CS, il quadro classico della BRRS esordisce in epoca neonatale o immediatamente dopo con macrocefalia, struma di Hashimoto, lipomatosi, malformazioni vascolari e lentigginosi punteggiata del pene o della vulva. In un sottotipo della BRRS, si osserva ritardo dello sviluppo e poliposi amartomatosa gastrointestinale. Non è chiaro se siano tipici della BRRS alcuni segni osservati in singoli casi, come la miopatia prossimale, il pectus excavatum, l’iperestensibilità articolare, la scoliosi e l’elevato peso alla nascita. Sebbene non si ritenga che questa sindrome predisponga al cancro, i pazienti con BRRS eterozigoti per una mutazione di PTEN condividono lo stesso rischio di sviluppare il cancro dei pazienti con CS. L’età più precoce alla diagnosi dei tumori maligni della tiroide nella sindrome tumorale amartomatosa legata a PTEN (PHTS) è 6 anni.

Diagnosi

Non esistono criteri specifici per la diagnosi, che di solito viene posta in base al quadro clinico. Possono essere usati i criteri pediatrici del sistema di punteggio PTEN, basati essenzialmente sulla presenza o assenza della macrocefalia e sulla presenza di uno dei quattro sottocriteri (disturbi dello spettro autistico, segni dermatologici, malformazioni vascolari e/o poliposi gastrointestinale). Una mutazione di PTEN conferma l’appartenenza della BRRS al gruppo delle PHTS.

Diagnosi differenziale

La diagnosi differenziale si pone con:

sindrome Proteus;
sindrome da poliposi giovanile;
sindrome di Lhermitte-Duclos,
sindrome di Peutz-Jeghers;
sindrome di Birt-Hogg-Dubé;
sindrome di Cowden;
sindrome di Gorlin;
neurofibromatosi tipo 1.

Diagnosi prenatale

È possibile la diagnosi prenatale nelle gravidanze a rischio, se è nota la mutazione patogenetica in un familiare affetto.

Consulenza genetica

La BRRS ha una trasmissione autosomica dominante. Ai pazienti con mutazioni di PTEN può essere offerta la consulenza genetica e i loro familiari asintomatici dovrebbero essere analizzati per cercare la mutazione e, di conseguenza, identificare coloro che necessitano di essere monitorati prima dell’esordio dei sintomi.

Trattamento

La presa in carico e il trattamento sono multidisciplinari. È molto importante il monitoraggio delle complicazioni della poliposi amartomatosa gastrointestinale, in quanto possono essere più gravi rispetto a quelle osservate nella CS. Una volta identificata una mutazione della linea germinale di PTEN, i pazienti dovrebbero essere sottoposti a screening con l’esame ecografico della tiroide. Nei pazienti prima dei 18 anni si raccomandano la visita dermatologica e l’esame ecografico della tiroide con cadenza annuale. Tra i 35 e i 40 anni, i pazienti possono iniziare a sottoporsi alla colonoscopia e a un imaging renale biennale. Le donne devono effettuare ogni mese l’autopalpazione del seno, una volta l’anno la visita senologica, e dall’età di 30 anni l’ecografia transvaginale o la biopsia dell’endometrio. È inoltre importante prestare attenzione alle malformazioni neurologiche e vascolari, e ai sintomi del grosso intestino.

Prognosi

La prognosi è molto variabile: dipende dal quadro iniziale e dal genotipo.