Sindromi mielodisplastiche: classificazione, sopravvivenza, cure

MEDICINA ONLINE CELL CELLULA LABORATORIO MEMBRANA ORGANULI MORTE APOPTOSI BLOOD TEST EXAM ESAME DEL SANGUE ANALISI GLOBULI ROSSI BIANCHI PIATRINE VALORI ERITROCITI ANEMIA TUMORE CANCRO L Con “sindromi mielodisplastiche” (anche chiamate “sindromi mielodisplasiche”) in medicina ci si riferisce ad un variegato gruppo di anomalie delle cellule midollari le cui manifestazioni principali sono citopenia periferica e disemopoiesi. Gli aspetti displastici sono indicatori per diagnosticare tale sindrome. Si manifesta principalmente intorno alla quinta e sesta decade di età, raramente si riscontra in persone giovani. Le sindromi mielodisplastiche tendono a evolvere in leucemia mieloide acuta (LMA); dal 5 al 10% dei casi di LMA è preceduto da una sindrome mielodisplastica prolungata che si è protratta fino a 20 anni. La LMA che si sviluppa nel 2-7% dei pazienti trattati con agenti alchilanti è invariabilmente fatale. La prevalenza di questa evoluzione, che rappresenta una complicanza a lungo termine delle chemioterapie efficaci, può aumentare via via che sopravvive un numero di pazienti sempre maggiore. I farmaci chemioterapici che non appartengono alla classe degli alchilanti (p. es., metotrexato, idrossiurea) non sembrano provocare questa complicanza.

Classificazione

Le sindromi mielodisplasiche comprendono:

anemia sideroblastica idiopatica, con presenza di sideroblasti che si attestano al 15% rispetto alla totalità delle cellule midollari;
anemia refrattaria, che presenta la forma di anemia più marcata;
anemia refrattaria con eccesso di blasti;
anemia refrattaria con eccesso di blasti in trasformazione;
leucemia mielomonocitica cronica.

Le sindromi vengono classificate in base a criteri morfologici:

nell’anemia refrattaria e nell’anemia refrattaria con sideroblasti ad anello, le piastrine e i GB generalmente sono normali;
nell’anemia refrattaria con eccesso di blasti, nella leucemia mielomonocitica cronica e nell’anemia refrattaria con eccesso di blasti in trasformazione, accade spesso che tutte e tre le linee cellulari siano alterate.

Questa nomenclatura, ormai, ha sostituito universalmente il termine preleucemia, perché soltanto circa il 10-30% dei pazienti affetti da una sindrome mielodisplastica sviluppa una leucemia acuta.

Cause

Le cause scatenanti per le forme primitive restano sconosciute. Più recentemente, sembra che delle situazioni in cui si abbia l’eccessiva stimolazione del recettore del Tumor Necrosis Factor alfa (TNF-α) possano contribuire ad una significativa proporzione di forme di mielodisplasia idiopatica. Ciò è stato dedotto dai risultati della terapia sperimentale su alcuni pazienti, trattati con un anticorpo monoclonale diretto contro il recettore del TNF-α, chiamato etanercept. Nel 2007 sono stati pubblicati dei risultati che sembrano validare l’ipotesi in cui il polimorfismo genetico dei recettori del TNF-α e del TGF-β sia positivamente associato con la comparsa di mielodisplasia. Invece per quelle secondarie si osservano episodi di esposizione a determinate polveri con metalli pesanti tipo piombo e arsenico, alcuni pesticidi, solventi industriali (derivati del naftalene o dello xilene) ma anche a radiazioni.

Sintomi

I sintomi ed i segni clinici mostrano: anemia, neutropenia e trombocitopenia. Nel sangue o nel midollo osseo può essere individuata la presenza di cellule anomale. Comuni anomalie sono:

numero eccessivo di cellule ematiche in sviluppo nel midollo osseo (midollo osseo iperplastico o ipercellulare) oppure numero ridotto di cellule ematiche in sviluppo nel midollo osseo (midollo osseo ipoplastico o ipocellulare);
numero eccessivo di blasti, o cellule che non sono ancora mature;
presenza di bastoncelli allungati chiamati corpi di Auer dovuti alla fusione di granuli azzurrofili anomali e vacuoli autofagici;
presenza di sideroblasti ad anello, precursori anomali dei globuli rossi caratterizzati da un “anello” di ferro;
malformazioni all’interno del citoplasma e dei nuclei, di cellule precursori dei globuli rossi e bianchi, e delle piastrine.

Sintomi e segni

Poiché la citopenia si sviluppa lentamente, molti pazienti sono asintomatici; la diagnosi, quindi, viene posta incidentalmente oppure l’anemia viene attribuita erroneamente all’invecchiamento. In genere, i pazienti sintomatici si rivolgono al medico a causa dei sintomi legati all’anemia, alla trombocitopenia o alla leucopenia, come l’astenia, la riduzione della tolleranza allo sforzo, la porpora, la febbre o le infezioni. L’epatomegalia compare in circa il 5% dei pazienti, la splenomegalia in circa il 10% ed il pallore in circa il 50%. Spesso il paziente accusa artralgie. La maggior parte dei pazienti ha un aumento dei depositi di ferro e molti hanno un’emocromatosi clinicamente evidente con diabete, cirrosi, cardiopatia infiltrativa e disfunzione ipofisaria.

Diagnosi

Il segno caratteristico delle sindromi mielodisplastiche è l’anemia con reticolocitopenia. Di solito, l’aspetto morfologico degli eritrociti è alterato. I GR sono generalmente dimorfici; alcune cellule sono microcitiche ipocromiche e altre sono normocromiche normocitiche oppure macrocitiche. Alle prime indagini di laboratorio, i risultati possono rivelare un’anemia che viene classificata come normocromica normocitica, ma l’ampiezza di distribuzione degli eritrociti sarà, con tutta probabilità, elevata. Spesso sono evidenti la punteggiatura basofila, le cellule a bersaglio, gli schistociti, i siderociti e i GR nucleati. La leucopenia è moderata; il numero dei GB varia da 1000 a 4000/µl. La neutropenia è più pronunciata della linfopenia. I neutrofili mostrano spesso la presenza di granulazioni diffuse e può comparire l’anomalia nucleare acquisita di Pelger-Huët (ipolobulazione del nucleo dei neutrofili maturi). L’attività della fosfatasi alcalina neutrofila può essere bassa. Sono frequenti le alterazioni della funzione granulocitaria, che compromettono ulteriormente la resistenza alle infezioni. Nel 30% dei pazienti compare una monocitosi, che può far aumentare i livelli sierici e urinari di lisozima. La trombocitopenia è un reperto molto frequente, anche se, occasionalmente, i pazienti hanno trombocitosi. Le piastrine possono avere difetti funzionali. Nello striscio di sangue periferico, è possibile che compaiano cellule mieloidi immature. La diagnosi si pone in base all’esame istologico dell’aspirato e della biopsia del midollo osseo. Gli eritroblasti possono avere nuclei duplicati o frammentati o anche ponti intranucleari; è possibile la presenza di sideroblasti ad anello in via di duplicazione. Questi ultimi si riscontrano nei pazienti con anomalie dei precursori eritrocitari. In presenza di una displasia principalmente eritroide, il rapporto tra i precursori mieloidi e quelli eritroidi (rapporto M:E) è compreso tra 1:1 e 1:10 (quello normale è di 3:1). La diseritropoiesi provoca un aumento moderato dei livelli sierici di lattico deidrogenasi e di bilirubina indiretta. Le cellule mieloidi midollari possono mostrare i caratteri dei neutrofili immaturi o maturi, avere l’anomalia nucleare acquisita di Pelger-Huët e spesso sono diffusamente granulate. Anche gli eosinofili e i basofili possono essere displastici. Nei pazienti con displasia principalmente mieloide, il rapporto M:E è compreso fra 3:1 e 20:1. È possibile che siano immaturi e displastici anche i megacariociti. Il ferro del sistema reticoloendoteliale è aumentato, come la sideremia e la ferritinemia. I depositi di ferro sono aumentati nella maggior parte dei pazienti. Il ricambio del ferro è anch’esso aumentato, ma l’incorporazione del metallo negli eritrociti circolanti è ridotta, indicando la presenza di un’eritropoiesi inefficace.

Terapie

Fino a 30 anni fa, la sola terapia possibile per le mielodisplasie era la terapia con dosi elevate di steroidi (soprattutto androgeni e glucocorticoidi) atta ad impedire o ritardare la trasformazione maligna leucemica. Agli inizi degli anni ’90, sono stati sperimentati elevati dosaggi (maggiore di 2gr/die) di vitamina B6 o piridossina in certi gruppi selezionati di pazienti, più o meno in associazione ad uno steroide. Non tutti i pazienti hanno risposto in modo favorevole e nella maggior parte dei casi responsivi la trasformazione leucemica è stata solo ritardata, ma mai prevenuta. La terapia odierna da adottare è basata sulle guida linea del trattamento specifico. è ad ampio raggio, presentando sia una terapia di supporto, a base trasfusionale di globuli rossi e piastrine, che su base farmacologica con ormoni, inibitori del recettore chinasico Flt3, della farnesiltransferasi e anti-angiogenetici per proteggere le persone dalla nascita di corpi tumorali, come la lenalidomide, arrivando all’uso della chemioterapia e in ultima istanza il trapianto del midollo osseo. Diversi studi esplicitano una preferenza sull’uso aggressivo dei trattamenti. C’è stata infatti una corrente di pensiero che supportava l’ipotesi di un trattamento con basse dosi di citosina arabinoside (anti-metabolita che blocca la sintesi del DNA) associato ad agenti alchilanti quali il clorambucile. Tuttavia, la pericolosità di un agente alchilante (sul DNA) in una situazione in cui esistono già delle anomalie genetiche di fondo, dovrebbe scoraggiare ulteriori tentativi in tal senso. È stata tentata anche la terapia “cito-differenziativa”, con la quale si cerca di provocare la maturazione forzata dei blasti midollari pre-maligni. La esametilene-bisacetamide (HMBA), un solvente polare planare, ha mostrato un’efficacia limitata anche se i risultati sono stati ottenuti da una coorte di pazienti troppo piccola. Studi più larghi hanno contemplato l’impiego di altri agenti differenzianti, come l’acido retinoico, i derivati della vitamina D3 e la 5-azacitidina, da soli o accoppiati a basse dosi di citarabina. Questi agenti sembrano essere più efficaci, ma sono ancora largamente sotto studio per confermarne l’efficacia.

Prognosi e sopravvivenza

La prognosi è molto incostante e la sopravvivenza varia da pochi mesi a 15 anni. In media è di circa 3 anni. Sebbene circa il 10-30% dei pazienti muoia in seguito a una trasformazione blastica acuta (LMA), la prognosi individuale non può essere prevista. I pazienti con displasia principalmente eritroide hanno un rischio inferiore, rispetto a coloro che hanno un interessamento delle altre linee cellulari. Una percentuale tra il 70 e il 90% dei pazienti affetti da mielodisplasia non muore a causa della malattia. Tuttavia, nei pazienti con un aumento della percentuale di blasti e con una diminuzione dei GR, dei GB e delle piastrine, la probabilità di un’evoluzione in LMA è elevata. Di solito, la LMA che si sviluppa in questi casi è totalmente resistente alla terapia. Questi pazienti e le loro famiglie avranno bisogno di aiuto per prepararsi al momento del decesso nella maniera migliore