Sindrome di Weaver-Smith: cause, sintomi, diagnosi, terapia e prognosi

MEDICINA ONLINE EMILIO ALESSIO LOIACONO MEDICO OSPEDALE ANAMNESI ESAME FONENDOSCOPIOLa sindrome di Weaver o sindrome di Weaver-Smith è una malattia genetica rara a trasmissione autosomica dominante caratterizzata da una crescita eccessiva fin da prima della nascita (macrosomia fetale) e da un ritardo mentale generalmente lieve.

Eponimo

La sindrome di Weaver-Smith deve il suo nome a chi la descrisse per la prima volta nel 1974: il genetista David Weaver.

Epidemiologia

La sindrome di Weaver-Smith è rara: interessa un individuo ogni 15 000, con un’incidenza paragonabile a quella della sindrome di Sotos (simile alla sindrome di Weaver anche in termini fenotipici).

Cause

I soggetti affetti dalla sindrome di Weaver presentano una mutazione genetica del gene EZH2 sul braccio lungo del cromosoma 7, in corrispondenza del locus genico 7q36. EZH2 codifica per un’Istone-lisina N-metiltransferasi e una sua alterazione è associata alla macrosomia (in particolare quella fetale), in quanto tale mutazione inibisce l’attività di repressione della trascrizione genica che il gene non alterato svolge. EZH2 ha un ruolo fondamentale anche nella sopravvivenza delle cellule staminali e nella loro differenziazione, promuovendo i processi di osteogenesi, miogenesi, linfopoiesi ed ematopoiesi. La sindrome sembra comunque essere associata, in alcuni casi, ad una mutazione a carico del gene NSD1 sul braccio lungo del cromosoma 5, situato nel locus genico 5q35. Anche questo gene regolerebbe la trascrizione genica fin dagli stadi embrionali dell’individuo. La maggior parte degli affetti dalla malattia non ha una storia familiare positiva, bensì presenta una mutazione sporadica. In altri casi la malattia viene trasmessa con modalità autosomica dominante.

Trasmissione autosomica dominante

Una malattia è detta a trasmissione autosomica dominante quando basta una singola copia dell’allele difettoso per far sì che la malattia si esprima, a prescindere dal sesso (basta un solo genitore malato). Il figlio di un individuo affetto ha la probabilità del 50% di essere affetto, cioè 1 figlio su 2 è malato e può trasmettere a sua volta la malattia alla metà dei suoi figli. In questo caso non può esistere un “portatore sano” (cosa che invece si può verificare nella trasmissione autosomica recessiva): chi possiede l’allele alterato, ha la patologia, mentre chi non lo possiede è sano. Di conseguenza da due genitori sani nascono il 100% di figli sani, mentre se entrambi i genitori sono malati allora si avranno il 100% di figli malati.

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Sintomi e segni

Fin da bambini gli affetti dalla sindrome di Weaver presentano svariati tra i seguenti segni clinici:

  • Macrocefalia;
  • Aumento del diametro della fronte;
  • Osso occipitale appiattito;
  • Prolabio allungato;
  • Retrognazia e micrognazia;
  • Viso arrotondato, specie durante l’infanzia;
  • Anomalie nella conformazione del mento;
  • Orecchie grandi;
  • Strabismo;
  • Epicanto;
  • Ipertelorismo oculare;
  • Rime palpebrali oblique;
  • Ipotonia o più raramente ipertonia muscolare.

Caratteristiche meno frequenti e meno peculiari della sindrome, ma pur sempre con un’incidenza maggiore che nella popolazione generale, sono:

  • pelle in eccesso,
  • unghie fragili,
  • capelli fragili,
  • costole corte,
  • epilessia,
  • disturbi del comportamento,
  • difficoltà nello sviluppo del linguaggio,
  • limitato angolo di abduzione di ginocchia e gomiti,
  • camptodattilia,
  • voce molto profonda,
  • fonazione mal articolata,
  • difficoltà nella deambulazione e nel mantenere la posizione seduta,
  • scarsa coordinazione motoria è scarsa,
  • ritardo mentale lieve.

Diagnosi

La diagnosi avviene tramite esame obiettivo, esami genetici ed esami di diagnostica per immagini (radiografie e TC).

Diagnosi differenziale

La diagnosi differenziale della sindrome di Weaver-Smith si pone nei confronti di varie patologie, tra cui:

La sindrome di Weaver presenta grandi analogie a livello di fenotipo in particolare con la sindrome di Sotos: crescita eccessiva nella prima infanzia, età ossea superiore all’età biologica dell’individuo, importante macrocefalia e ritardo mentale sono infatti segni in comune tra queste due patologie.Alcune mutazioni del gene NSD1 sono responsabili della sindrome di Weaver, mentre altre a carico dello stesso gene causano la sindrome di Sotos. Tuttavia, la sindrome di Weaver si differenzia per ampiezza della fronte e del viso, per ipertelorismo degli occhi, per prolabio molto ampio, per anomalie del mento e per un indice di invecchiamento osseo superiore a livello del carpo che a livello del metacarpo e delle falangi della mano.

Terapia

Non esiste una terapia che cura del tutto la sindrome: il trattamento limita i sintomi. La terapia necessita un approccio multidisciplinare che coinvolge vari specialisti, tra cui pediatri, ortopedici e neuropsichiatri. Difetti particolarmente gravi a livello scheletrico possono essere corretti con appositi interventi chirurgici; la fisioterapia può essere utile per ridurre l’eventuale ipotono muscolare associato alla sindrome; la logopedia può diminuire le difficoltà nella fonazione e la disartria.

Prognosi

Un trattamento adeguato permette agli affetti dalla sindrome di Weaver di avere un’aspettativa di vita normale; anche il ritardo mentale e i problemi motori, in presenza di un approccio terapeutico mirato fin dall’infanzia, in genere non risultano invalidanti in età adulta; la statura finale dell’individuo, nonostante la macrosomia infantile, tende ad essere normale, nonostante la donna più alta del mondo nel 2021 (215.16 cm) Rumeysa Gelgi sia affetta da questa sindrome.

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Dott. Emilio Alessio Loiacono
Medico Chirurgo
Direttore dello Staff di Medicina OnLine

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