La sindrome di Turner è una sindrome cromosomica caratterizzata da bassa statura, disgenesia gonadica in assenza di ambiguità dei genitali (difetti dello sviluppo dei caratteri sessuali secondari ed infertilità), segni caratteristici del fenotipo esterno ed anomalie di alcuni organi interni.
Epidemiologia
La prevalenza è di 1/2000-1/2500 nate di sesso femminile.
Eziologia
La sindrome di Turner è causata dall’assenza parziale o totale di uno dei due cromosomi sessuali X, con o senza linee cellulari a mosaico. Tale evento sembra essere casuale e non legato a condizioni predisponenti materne o paterne. Il cariotipo è nel 30-40% dei casi 45,X (monosomia della X completa ed omogenea), nel 60-70% dei casi a mosaico (con una linea cellulare 45,X e una linea cellulare normale 46,XX) o con anomalie strutturali di un cromosoma X: isocromosoma [X i(Xq)], ad anello [r(X)], delezione del braccio lungo o del braccio corto della X [del(X)]. Si ritiene che circa il 10% degli aborti spontanei abbia un cariotipo 45,X.
Segni e sintomi
I soggetti affetti presentano un fenotipo femminile, ma nell’85-90% dei casi, a causa della disgenesia gonadica, non sviluppano o sviluppano solo parzialmente i caratteri sessuali secondari oppure vanno incontro a menopausa precoce. I segni fenotipici esterni caratteristici, definiti turneriani, sono espressi in modo estremamente variabile. Nella maggior parte dei casi sono molto sfumati e riconoscibili solo da parte di esperti. I segni tipici interessano in particolare il viso (presenza di ptosi palpebrale ed epicanto), le orecchie (spesso grandi e basso-impiantate), il collo (spesso corto con cute abbondante), il torace (largo con capezzoli distanziati) e lo scheletro (cubito valgo, segno di Madelung a livello dell’avambraccio, frequente scoliosi in epoca puberale, accorciamento del IV e V dito della mano o/e del piede). L’età ossea è generalmente ritardata rispetto all’età cronologica e la sua lenta progressione è secondaria all’assenza di un’ adeguata produzione di ormoni sessuali.
- Apparato cardiovascolare. Le malformazioni degli organi interni interessano in particolare l’apparato cardiovascolare. La sindrome di Turner si associa ad una prevalenza del 25% circa di malformazioni cardiovascolari, rispetto al 2% della popolazione generale. Le cardiopatie congenite interessano prevalentemente il cono di efflusso del cuore sinistro: valvola aortica bicuspide, coartazione aortica, valvulopatia aortica, ma anche il cuore destro (ritorno venoso anomalo parziale delle vene polmonari). Nel periodo prenatale possono essere individuati ecograficamente segni caratteristici della sindrome di Turner, che correlano con un aumentato rischio di cardiopatia congenita: aumentata translucenza nucale, igroma cistico ed idrope fetale. Le cardiopatie congenite vengono oggi trattate con successo precocemente mediante correzione chirurgica. Recenti studi hanno evidenziato in questi soggetti affette da sindrome di Turner anche aumentata incidenza di dilatazione dell’aorta, a livello della radice e dell’aorta ascendente, anche in soggetti senza fattori predisponenti, quali la presenza di cardiopatia congenita od ipertensione. E’ stata inoltre riportata una precoce compromissione della funzionalità endoteliale vascolare ed ipotizzato un difetto della parete arteriosa, correlato probabilmente a fattori genetici ed alla carenza di estrogeni. L’ipertensione arteriosa si manifesta precocemente e circa il 50% delle adulte hanno ipertensione clinica con profilo pressorio notturno anormale.
- Apparato urinario. Le anomalie dell’apparato urinario si riscontrano con maggiore frequenza rispetto alla popolazione generale (30% vs 3.2%); il rene a ferro di cavallo è la malformazione piu’ frequente, ma generalmente non comporta anomalie funzionali. Nel 15% dei casi sono presenti anomalie della pelvi o degli ureteri evidenziabili peraltro in epoca prenatale che, in alcuni casi (idronefrosi), necessitano di un trattamento chirurgico
- Orecchio. I soggetti con sindrome di Turner hanno piu’ elevata prevalenza di patologia dell’orecchio medio e, in età adulta, dell’orecchio interno. Molto importante è il follow-up ORL per la ricorrenza di otiti, che vanno prevenute e trattate opportunamente per evitare sequele audiologiche.
- Autoimmunità. Frequenti sono le malattie autoimmuni, in particolare le tiroiditi autoimmuni e la malattia celiaca.
- Metabolismo lipidico e glucidico. Spesso si evidenziano elevati livelli di colesterolo ed aumentato livello di trigliceridi che sembra legato soprattutto all’obesità e all’iperinsulinismo. Un’alterata tolleranza glucidica è presente nel 10-34% dei soggetti con Sindrome di Turner. In epoca adulta più della metà delle donne ha insulino-resistenza e propensione a sviluppare diabete mellito tipo 2.
- Fegato. E’ molto frequente un incremento dei livelli degli enzimi epatici con un aumentato rischio di steatosi epatica. Studi recenti, con biopsie epatiche eseguite in soggetti con elevazione persistente dei tests epatici, hanno evidenziato anomalie multiple come fibrosi, infiltrati infiammatori e in alcuni casi iperplasia nodulare rigenerativa e cirrosi.
- Accrescimento. La bassa statura è presente nel 95% dei casi. In queste pazienti si osserva un decremento della crescita staturale durante l’infanzia e non si verifica lo spurt accrescitivo puberale, per la mancanza di ormoni sessuali prodotti dall’ovaio. In età aduta, la statura media è di circa 142.5 cm (risultati del Gruppo Italiano di Studio sulla Sindrome di Turner), circa 20 cm inferiore rispetto alla popolazione femminile di riferimento. La causa del ritardo di crescita non è nota, ma si pensa che si tratti di un difetto primitivo dell’osso. Geni determinanti la statura sono localizzati sul braccio corto del cromosoma X (Xp22) e Y (Yp11).
- Gonadi. I soggetti con sindrome di Turner presentano frequentemente disgenesia gonadica e circa il 90 % dei soggetti va incontro ad insufficienza ovarica, pertanto solo il 5-10% ha una funzionalità ovarica sufficiente ad innescare una normale pubertà: in pochi casi si hanno mestruazioni spontanee, che peraltro persistono per un periodo di tempo limitato.
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Prognosi
L’aspettativa di vita dei soggetti, che giungono alla nascita, sembra essere sovrapponibile a quella della popolazione generale. Buona parte degli embrioni con cariotipo 45,X (presente nell’1,5% dei concepimenti) va incontro ad aborto spontaneo; in questi casi è frequente la presenza di igroma cistico allecografia prenatale.
Test diagnostici
La diagnosi è facilmente effettuabile mediante l’esecuzione di una analisi del cariotipo, che mette in evidenza l’assenza di uno dei due cromosomi X; nei casi di monosomia completa, tutte le cellule presentano tale assetto, mentre nei soggetti con mosaicismosolo una quota variabile di cellule è coinvolta. Nei rimanenti casi è possibile mettere in evidenza la presenza di modificazioni della struttura, definiti riarrangiamenti, del cromosoma X.
Diagnosi differenziale
Questa condizione entra in diagnosi differenziale con la sindrome di Noonan, dove sono presenti sia la bassa statura sia alcune caratteristiche fenotipiche sovrapponibili, quali l’impianto dei capelli e lo pterigio del collo. In tale condizione non sono comunque presenti anomalie cromosomiche del cromosoma X ed anche i maschi possono esserne affetti.
Terapia
Nei soggetti con deficit accrescitivo, l’utilizzo dell’ormone della crescita biosintetico, ad alte dosi e per lunghi periodi di tempo, determina un buon guadagno staturale e un miglioramento della statura definitiva. Molte delle ragazze trattate con GH superano i 150 cm potendosi porre nel range di normalità. Anche se non è stata stabilita l’età ottimale per l’inizio della terapia, dati preliminari indicano che un inizio molto precoce è più efficace, non rischioso e permette di poter progredire nella pubertà ad una età fisiologica. La terapia con GH biosintetico, peraltro prevista dal SSN, va proseguita fino al raggiungimento della statura definitiva e necessita di regolari controlli clinici, laboratoristici ed endocrinologici. All’età della pubertà se non compaiono segni spontanei e’ consigliato l’utilizzo di terapia sostitutiva estrogenica, per garantire lo sviluppo dei caratteri sessuali secondari e per mantenere una buona integrità tessutale e ossea. L’induzione della pubertà con estrogeni deve riflettere il normale processo puberale e lo schema terapia deve essere individualizzato. Studi recenti hanno evidenziato che l’inizio degli estrogeni a circa 12 anni non interferisce con l’effetto positivo del GH sulla crescita, se il GH è stato somministrato per un periodo sufficientemente lungo. Il trattamento con terapia sostitutiva estrogenica si è dimostrato inoltre efficace nel ridurre la pressione diastolica, nel migliorare l’elasticità arteriosa e la funzionalità epatica.
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La sindrome di Klinefelter è una condizione caratterizzata dalla presenza di un cromosoma sessuale X in più nei soggetti di sesso maschile (47,XXY). Questa condizione prende il nome dal medico statunitense Harry Klinefelter, del Massachusetts General Hospital di Boston, che nel 1942 pubblicò i risultati delle sue ricerche su nove uomini che manifestavano testicoli ipotrofici, aumento del volume delle mammelle e diminuzione/mancanza di peli sulla superficie corporea. L’assetto cromosomico dei soggetti aventi tali caratteristiche fisiche fu identificato negli anni Cinquanta; negli anni Settanta, l’istituto statunitense National Institute of Child Health and Human Development avviò uno screening su larga scala per determinare il tipo di cromosomi sessuali presenti in 40.000 neonati, e la frequenza della condizione XXY. Attualmente, sembra che l’incidenza di XXY sia relativamente alta (circa uno su 1000 neonati maschi); in realtà, solo una bassa percentuale di questi individui sviluppano una vera e propria sindrome, cioè un insieme di disturbi correlati al loro particolare assetto cromosomico. Per questo motivo, molti autori hanno preferito abbandonare la vecchia denominazione di sindrome di Klinefelter, e indicano i soggetti in questione semplicemente come “maschi-XXY”.
Un soggetto sano possiede 46 cromosomi (44 somatici e 2 sessuali). Un individuo con Sindrome di Down ha invece 47 cromosomi:
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