Un anticorpo (detto anche immunoglobulina o “Ig“) è una proteina con una peculiare struttura quaternaria che le conferisce una forma a “Y”. Gli anticorpi hanno la funzione, nell’ambito del sistema immunitario, di neutralizzare corpi estranei come virus e batteri, riconoscendo ogni determinante antigenico o epitopo legato al Continua a leggere
Il sistema immunitario è un insieme di processi notevolmente efficace che incorpora specificità, inducibilità e adattamento. Tuttavia possono verificarsi dei malfunzionamenti ed essi si possono dividere in tre grandi categorie: immunodeficienze, malattie autoimmuni e ipersensibilità.
L’immunodeficienza si verifica quando uno o più componenti del sistema immunitario risultano inattivi. Sia nella popolazione pediatrica che in quella geriatrica, la capacità di rispondere agli agenti patogeni è minore rispetto al normale. Nei paesi sviluppati, l’obesità, l’alcolismo e l’uso di droga sono le cause più comuni di una scarsa funzione immunitaria, tuttavia, nei paesi in via di sviluppo la malnutrizione è la causa più comune di immunodeficienza. Le diete prive di un sufficiente apporto di proteine, sono correlate con un’alterata immunità cellulo-mediata, con una diminuzione dell’attività del complemento, della funzione dei fagociti, della concentrazioni di anticorpi IgA e della produzione di citochine. Inoltre, la perdita del timo, in giovane età, per via di mutazioni genetiche o come risultato di una resezione chirurgica, comporta una grave immunodeficienza e una elevata suscettibilità alle infezioni.
Le immunodeficienze possono essere ereditate o “acquisite”. La malattia granulomatosa cronica, dove i fagociti hanno una ridotta capacità di distruggere i patogeni, è un esempio di un malattia ereditaria o congenita. L’AIDS e alcuni tipi di tumore sono causa dell’immunodeficienza acquisita.
Nella risposta autoimmune, una cellula normale può presentare un complesso proteico, prodotto dai geni MHC, e contenere una piccola sequenza aminoacidica, (8-11 aminoacidi) di natura estranea al genoma originario ereditato dai propri genitori. La sequenza aminoacidica estranea può derivare dalla sintesi proteica trascritta da geni virali integrati nel genoma stesso, o da plasmidi o da oncogeni. Questa sequenza estranea, non self, viene rilevata e segnalata alle cellule Natural Killer. I linfociti NK si attivano per la distruzione dell’intera cellula che contenendo dei geni estranei è diventata essa stessa alterata e non più self. Le cellule normali del corpo sono riconosciute e non vengono mai attaccate da macrofagi o da cellule LNK, poiché esse esprimono frammenti proteici, col MHC, sani e intatti. Ossia esprimono solo frammenti di proteine “figlie” del DNA trasmesso dai genitori. Il sistema immunitario distingue correttamente tra self e non self. In caso di presenza di proteine anomale il sistema di difesa distrugge qualunque cellula “alterata”, in qualunque organo. Distrugge le cellule “infette” cercando di ottenere un così detto male minore per l’intero organismo.
Nessun anticorpo può penetrare all’interno di una cellula intatta. Solo dopo la rottura della membrana cellulare, operata dai LNK, gli anticorpi (autoanticorpi) legano ogni componente cellulare per una mera operazione di pulizia. Per esempio, il sistema immunitario può eliminare parzialmente o totalmente la tiroide dando luogo a noduli degenerativi solidi o colliquativi, può distruggere le articolazioni (artrite reumatoide), può distruggere la cute (psoriasi), può distruggere le pareti arteriosecon formazione di placche aterosclerotiche (che potranno evolvere in infarti cardiaci, ictus cerebrale…), può distruggere gli epiteli intestinali (come nella malattia di Crohn, la malattia celiaca, la colite ulcerosa)…
Sono note circa 70 malattie autoimmuni. Se l’organismo non riuscisse a distruggere le proprie cellule “non più self” potrebbe dover accettare un male maggiore: il rischio di sviluppare un cancro. Infatti i geni estranei, oltre alla capacità di trascrivere per sintetizzare proteine, hanno la possibilità di usare il loro macchinario replicativo attivando la topoisomerasi e a seguire l’elicasi e i propri primer per duplicare l’intero genoma cellulare e di conseguenza l’intera cellula, questo dopo aver paralizzato gli ‘oncosopressori’ interni, in primis i geni p53, BRCA1 e BRCA2, Rb,…
Un trattamento solo sintomatico nelle malattie autoimmuni si avvale di farmaci immunosoppressivi e cortisonici, mentre alcuni farmaci antivirali potrebbero costituire una terapia causale.
Le reazioni di ipersensibilità sono una risposta immunitaria che danneggia i tessuti del corpo. Esse sono suddivise in quattro classi (dal tipo I al tipo IV) basate sui meccanismi coinvolti e dal loro decorso. L’ipersensibilità di tipo I è una reazione immediata o anafilattica, spesso associata con l’allergia. I sintomi possono variare da un leggero fastidio fino al decesso. L’ipersensibilità di tipo I è mediata dgli IgE, che innescano la degranulazione dei mastociti e dei basofili, quando sono legate ad un antigene. L’ipersensibilità di tipo II si verifica quando gli anticorpi si legano agli antigeni sulle cellule del paziente, contrassegnandoli per la distruzione. Questa viene chiamata anche ipersensibilità anticorpo-dipendente (o citotossica), ed è mediata dagli anticorpi IgG e IgM. I complessi immuni (aggregazioni di antigeni, proteine del complemento e anticorpi IgG e IgM) depositati nei vari tessuti innescano reazioni di ipersensibilità di tipo III. L’ipersensibilità di tipo IV (nota anche come cellulo-mediata o ipersensibilità di tipo ritardato) di solito impiega tra due e tre giorni di tempo per svilupparsi. Le reazioni di tipo IV sono coinvolte in molte malattie autoimmuni e infettive, ma può anche comportare una dermatite da contatto. Queste reazioni sono mediate dai linfociti T, dai monociti e dai macrofagi.
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Dott. Emilio Alessio Loiacono
Medico Chirurgo
Direttore dello Staff di Medicina OnLine
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Cosa sono gli anticorpi monoclonali
La terapia delle forme avanzate del tumore del colon retto si avvale, oltre che degli strumenti tradizionali già descritti (chemioterapia, radioterapia, chirurgia), anche di anticorpi monoclonali che vengono associati alla chemioterapia per aumentarne l’efficacia.
Si tratta di anticorpi prodotti in laboratorio, in grado di interagire specificatamente con bersagli connessi al tumore. Citiamo in particolare gli anticorpi anti-EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor: recettore del fattore di crescita epidermica) e anti-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor: fattore di crescita vascolare endoteliale), attualmente impiegati nella pratica clinica per la cura del tumore del colon retto, oltre che per altri tipi di tumore. Entrambe le tipologie di anticorpi agiscono contrastando l’effetto di particolari fattori di crescita. Vediamo ora cosa sono i fattori di crescita, e perché alcuni di essi rappresentano il bersaglio di farmaci impiegati per sconfiggere il tumore del colon retto.
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Fattori di crescita utilizzati come bersaglio dagli anticorpi monoclonali
I fattori di crescita, in generale, sono proteine utili, prodotte normalmente dal nostro corpo. I fattori di crescita si attaccano a specifici recettori presenti sulla superficie di determinate cellule e danno inizio ad un processo di crescita e moltiplicazione cellulare. Pensate a una sorta di meccanismo “chiave e serratura”: il fattore di crescita, è la “chiave” che entra in un recettore (serratura) e fa partire il processo. Il processo consiste in una catena di messaggi trasmessa all’interno della cellula, che produce, come effetto finale, la crescita e la moltiplicazione della cellula stessa. Il processo dura fin tanto che perdura il segnale di avvio, cioè l’interazione tra fattore di crescita e recettore.
Normalmente questo processo è attentamente controllato, cioè attivato ed interrotto opportunamente, in modo che le cellule si replichino solo quando serve. Se i perfetti meccanismi di controllo si alterano la cellula continua a moltiplicarsi in modo incontrollato e si può formare un tumore. Le terapie a bersaglio molecolare, e in particolare gli anticorpi monoclonali, agiscono nei casi in cui nella cellula tumorale determinati normali processi vanno fuori controllo e causano una eccessiva moltiplicazione cellulare o danno luogo a fenomeni che contribuiscono a mantenere vivo il tumore. Gli anticorpi monoclonali anti-EGFR ed anti-VEGF hanno come bersaglio molecolare differenti tipi di fattori di crescita che a loro volta stimolano la crescita di cellule diverse.
Anticorpi monoclonali anti-VEGF
La terapia anti-VEGF blocca il VEGF, un fattore di crescita che agisce principalmente stimolando la crescita delle cellule che costituiscono le pareti dei piccoli vasi sanguigni. I tumori necessitano di apporto sanguigno per continuare a crescere: alcune cellule tumorali producono direttamente VEGF o stimolano altre cellule a produrlo per promuovere la costruzione di nuovi vasi sanguigni che facciano arrivare il nutrimento al tumore. La terapia anti-VEGF pertanto, bloccando il VEGF, agisce limitando l’afflusso di sangue e sostanze nutrienti al tumore.
Anticorpi monoclonali anti-EGFR
La terapia anti-EGFR impedisce l’effetto incontrollato dell’EGF sulle cellule tumorali, attraverso il legame con il suo recettore. Il farmaco anti-EGFR compete con il mediatore “naturale” nel legarsi al recettore impedendo l’interazione fattore di crescita-recettore.
L’EGF è un importante fattore di crescita che, in condizioni normali, agisce stimolando la regolare moltiplicazione delle cellule epiteliali. Le cellule epiteliali rivestono le superfici esterne dell’organismo o le cavità in contatto con sostanze provenienti dal mondo esterno (aria e cibo) come vie aeree e canale alimentare. Le cellule epiteliali hanno bisogno di dividersi molto rapidamente perché si consumano velocemente e necessitano di essere sostituite spesso.
Quando le cellule epiteliali intestinali del colon o del retto sono interessate da modificazioni patologiche delle loro funzioni che alterano il segnale di crescita e replicazione regolato da EGF, possono dare luogo a moltiplicazione incontrollata e quindi al tumore del colon retto. Gli anticorpi monoclonali anti-EGFR bloccano il segnale fuori controllo, danneggiano la cellula tumorale e contribuiscono così a fermare la crescita del tumore. Tale danno nei confronti della cellula tumorale si manifesta con il blocco della moltiplicazione cellulare e dei meccanismi di riparazione della cellula danneggiata. Inoltre vi è un effetto inibitorio della formazione di nuovi vasi sanguigni e della capacità di migrazione cellulare con successiva formazione di metastasi.
Infine, alcuni farmaci anti-EGFR (i così detti IgG1) possono avere un meccanismo supplementare di attacco della cellula cancerosa che coinvolge il sistema immunitario.
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