Malattia di Von Willebrand: sintomi, tipo 1 e 2, acquisita, valori, terapia

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MEDICINA ONLINE PRELIEVO VALORI ANEMIA DONAZIONE SANGUE ANALISI BLOOD LABORATORI VES FORMULA LEUCOCITARIA PLASMA FERESI SIERO FIBRINA FIBRINOGENO COAGULAZIONE GLOBULI ROSSI BIANCHI PIASTRINE WALLPAPER HI RES PIC PICTURE PHOLa “malattia di von Willebrand” è una patologia caratterizzata da emorragie frequenti e spontanee da deficit qualitativo o quantitativo del fattore di Willebrand (proteina necessaria per la coagulazione) o da sua eccessiva eliminazione a causa di altra patologia. La malattia può essere di due tipi:

  • malattia di von Willebrand ereditaria (vWD): è trasmessa geneticamente e porta ad alterazioni qualitative o quantitative del fattore;
  • malattia di von Willebrand acquisita (AVWD): è associata a patologica distruzione del fattore normale.

La forma ereditaria è estremamente più diffusa di quella acquisita tanto che con “malattia di von Willebrand” nell’uso comune ci si riferisce specificatamente alla forma ereditaria e non a quella acquisita. Entrambi i tipi di malattia saranno trattati in questo articolo.

Malattia di von Willebrand ereditaria

La malattia di Von Willebrand ereditaria (spesso abbreviata con “vWD”, acronimo dall’inglese “Von Willebrand Disease“) è una disfunzione genetica autosomica dominante o recessiva caratterizzata da emorragie spontanee a carico delle membrane mucose, eccessivo sanguinamento a seguito di ferita o menorragia, da deficit qualitativo o quantitativo del fattore di Willebrand, importante per la coagulazione.

Epidemiologia

La prevalenza della VWD sintomatica, che richiede un trattamento specifico, è stimata tra 1/50.000 e 1/8.500. L’età di esordio è variabile. Generalmente le forme con più grave deficit di fattore di Willebrand tendono a verificarsi in età più giovani.

Cause

La vWD è causata da una alterazione genetica di un gene localizzato sul cromosoma 12, la quale determina un’anomalia quantitativa o qualitativa (strutturale o funzionale), del fattore di Willebrand (VWF) circolante nel sangue, cioè una proteina fondamentale che interagisce nella cascata biochimica della coagulazione, il processo alla base della riparazione delle ferite e delle emorragie; per approfondire, leggi anche: Coagulazione del sangue, cascata coagulativa, fibrinolisi: spiegazione e schema

Sintomi

I sintomi comprendono soprattutto il sanguinamento, di entità variabile in base alla gravità del deficit del VWF, che può insorgere spontaneamente o in caso di traumi, spesso anche durante l’uso di tecniche mediche mediamente invasive. Le anomalie di sanguinamento sono di solito caratterizzate da_

  • emorragie muco-cutanee;
  • epistassi (naso sanguinante);
  • menorragia (flusso mestruale eccessivo);
  • ematomi;
  • emartrosi (sangue in una articolazione).

Classificazione

La vWD è classificata in tre gruppi principali, in base al tipo di deficit del VWF:

  • tipo 1: è la forma caratterizzata da un difetto quantitativo parziale del fattore di Willebrand;
  • tipo 3: è la forma caratterizzata da un difetto quantitativo TOTALE del fattore di Willebrand;
  • tipo 2: è la forma caratterizzata da un difetto QUALITATIVO del fattore di Willebrand (a sua volta suddivisa in diversi sottotipi: 2A, 2B, 2M, 2N).

1º tipo

Modesta riduzione del livello plasmatico del fattore vW a causa di un difetto nella liberazione della proteina dalle cellule endoteliali. Generalmente vi è anche riduzione dell’attività coagulante del fattore antiemofilico, o fattore VIII e del cofattore ristocetina. I livelli del fattore VIII, una proteina sierica procoagulante, possono essere ridotti nella malattia di von Willebrand perché il fattore vW stabilizza il fattore VIII. Così i pazienti presentano un difetto costituito da un’alterazione della funzione piastrinica e della via intrinseca della coagulazione. Comunque gli effetti della mancanza del fattore VIII (emofilia), quali emoartrosi, sono rari.

2º tipo

  • Tipo IIa: quadro causato dall’incapacità di assemblare polimeri a maggior peso molecolare, o da un catabolismo prematuro degli stessi.
  • Tipo IIb: alterato legame delle forme anomale (più grosse) del fattore vW alle piastrine, responsabile della formazione di aggregati di piastrine intravascolari. Questi vengono rimossi rapidamente causando modesta trombocitopenia ciclica.

3º tipo

Forma grave, recessiva, determinata dalla ridotta sintesi (cfr. tipo I) di vW da parte delle cellule endoteliali.

Pseudo vWD

Sindrome di tipo piastrinico: il difetto consiste nell’iperattività del recettore piastrinico Ib.

Diagnosi

La diagnosi di vWD si basa su anamnesi ed esame obiettivo, ma soprattutto su test di laboratorio basati sul dosaggio del VWF e del FVIII, utilizzando saggi funzionali e immunologici. La diagnosi di sottotipo di vWD richiede test specifici, come lo studio della distribuzione dei multimeri del VWF.

Diagnosi differenziale

Il dosaggio del fattore VWF consente in genere di distinguere la vWD dall’emofilia A, tuttavia questo test non permette di differenziare la VWD tipo 2N, che richiede indagini più specifiche. Più complessa è la diagnosi differenziale con la sindrome di Von Willebrand acquisita (vedi paragrafi successivi). Un altro aspetto da considerare nella diagnosi differenziale è che le persone con gruppo sanguigno 0 possono avere livelli del VWF leggermente più bassi.

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Trasmissione e consulenza genetica

La vWD si trasmette di solito con modalità autosomica dominante; tuttavia, le forme 3 e alcuni sottotipi della forma 2 hanno una trasmissione autosomica recessiva. Agli interessati, si raccomanda la consulenza genetica, per informare i pazienti sulla gravità e sui rischi correlati alla malattia e per offrire uno screening a cascata per individuare altri membri affetti nella famiglia. Per le coppie a rischio di avere un figlio affetto dalla forma tipo 3, la consulenza genetica deve essere eseguita presso un centro specializzato.

Cure

Il trattamento con la desmopressina è di solito efficace nella prevenzione o nella cura nei casi di sanguinamento anomalo nella VWD tipo 1. Nei pazienti con la malattia tipo 2, la risposta alla desmopressina è variabile e spesso è necessaria una terapia sostitutiva con il VWF purificato dal plasma umano. La desmopressina non è efficace nel trattamento dei pazienti con la forma tipo 3, e pertanto queste persone necessitano di una terapia sostitutiva con il fattore VWF umano purificato, associato, almeno alla prima somministrazione, al FVIII. I pazienti, gestiti presso gli ospedali che dispongono di centri specializzati nell’emostasi e trombosi, presentano una prognosi favorevole anche in presenza delle forme più gravi della malattia.

Malattia di Von Willebrand acquisita

La sindrome di Von Willebrand acquisita (AVWS dall’inglese Acquired Von Willebrand Syndrome) è un difetto della coagulazione, caratterizzato dalle stesse anomalie biologiche della malattia ereditaria di Von Willebrand viste nei paragrafi precedenti. Si associa a un’altra malattia, di solito nei soggetti anziani che non presentano nella loro anamnesi personale o familiare difetti della coagulazione. E’ molto rara.

Cause e patogenesi

I tre principali meccanismi patogenici alla base della AVWS, sono:

  • la presenza di anticorpi (inibitori o non inibitori) che formano complessi immuni insieme al fattore Von Willebrand (VWF), causandone l’eliminazione rapida dal circolo (questo è il meccanismo più comune della AVWS associata alle gammopatie monoclonali e alle malattie autoimmuni);
  • assorbimento del VWF da parte di cloni cellulari maligni (meccanismo presente nella AVWS associata alle neoplasie);
  • elevata proteolisi dei multimeri del VWF ad alto peso molecolare in condizioni emoreologiche anomale, secondarie a malformazioni cardiovascolari (come la stenosi della valvola aortica).

Sintomi

Le perdite ematiche sono simili a quelle della forma ereditaria della malattia (sanguinamento prolungato a seguito di traumi, epistassi, ecchimosi e sanguinamento gastrointestinale associato a angiodisplasia).

Diagnosi

I test diagnostici più affidabili sono quelli in grado di rilevare i livelli bassi anomali dell’attività del VWF (cofattore ristocetina o analisi della capacità di legare il collagene), in rapporto al livello degli antigeni VWF, evidenziando inoltre un deficit selettivo dei multimeri del VWF ad alto peso molecolare. Deve essere presa in considerazione anche la misurazione dei livelli di propeptide del VWF, in quanto riflette l’eliminazione rapida e anomala del VWF dal circolo. Tuttavia, nessuno di questi esami consente di differenziare l’AVWS dalla VWS ereditaria. L’individuazione degli anticorpi anti-VWF è patognomonica del meccanismo acquisito della carenza di VWF: tuttavia la presenza di questi anticorpi è stata accertata solo nel 14% dei casi sospetti di AVWS. La presenza di proteine monoclonali individuate attraverso l’elettroforesi delle proteine sieriche può essere un segnale della malattia. Quindi, la diagnosi di deficit di VWF acquisito viene posta attraverso l’accertamento dei gravi disturbi della coagulazione e della malattia associata (come le malattie linfoproliferative o mieloproliferative, i tumori solidi, i disturbi immunologici o cardiovascolari).

Terapia

Nella AVWS è utile la prescrizione di corticosteroidi, immunosoppressori, chemioterapia, plasmaferesi o la sostituzione della valvola cardiaca. Quando queste terapie non producono rapidi miglioramenti, si ricorre alla terapia sintomatica per correggere il deficit di VWF, al fine di prevenire e curare il sanguinamento anomalo. La scelta della terapia dipende dalla fisiopatologia che viene sospettata e dal quadro clinico:

  • immunoglobuline per via endovenosa (in caso di gammopatia IgG monoclonale);
  • desmopressina o concentrati di VWF (anche se può essere necessario fare precedere ogni tipo di intervento dagli studi farmacocinetici, dato che l’emivita del VWF endogeno o esogeno è notevolmente ridotta);
  • concentrati del fattore ricombinante VIII (privo del VWF);
  • il fattore VII attivato ricombinante.

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