Sindromi reattive pseudoallergiche da aspirina ed altri FANS

MEDICINA ONLINE FARMACO FARMACIA PHARMACIST PHOTO PIC IMAGE PHOTO PICTURE HI RES COMPRESSE INIEZIONE SUPPOSTA PER OS SANGUE INTRAMUSCOLO CUORE PRESSIONE DIABETE CURA TERAPIA FARMACOLOGICA EFFETTI COLLATERALI CONTRO L’acido acetilsalicilico (ASA) può dar luogo a frequenti sindromi reattive, che possono essere suddivise in due sottotipi principali:

sindrome asmatica (un’intolleranza all’ASA si riscontra, a seconda delle casistiche, in una percentuale variante dal 3 al 20 degli asmatici);
sindrome orticaria/angioedema (SOA) (in oltre il 20 dei casi di SOA è dimostrabile un’intolleranza all’ASA).

Le caratteristiche dell’asma da aspirina sono ben note; in particolare, risulta molto frequente la coesistenza di una poliposi nasale (in oltre il 50% dei casi riportati in letteratura), per cui da tempo è stata segnalata una triade sintomatologica (“ASA triad”)
costituita da asma bronchiale, poliposi nasale ed intolleranza all’ASA.
La sindrome asmatica, spesso preceduta da episodi di rinite vasomotoria, può precedere, anche di anni, la comparsa di una sindrome reattiva da ASA, oppure il primo episodio asmatico può essere scatenato dall’assunzione di ASA; in altri casi, invece, l’esordio della sindrome asmatica coincide con un intervento di polipectomia. Una volta iniziata, la sindrome asmatica persiste, spesso con carattere di severità, indipendentemente dal-
l’ingestione di ASA.
La somministrazione di ASA, comunque, anche a dosi minime, provoca in questi soggetti lo scatenamento di una crisi asmatica, talora di estrema gravità, che interviene generalmente entro 20-60′ dall’assunzione del farmaco, come abbiamo avuto modo di osservare in numerosi casi.
Un notevole approfondimento nello studio della patogenesi dell’asma da aspirina è venuto dalla constatazione che altri farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), a struttura chimica non correlata a quella dell’ASA (indometacina, ibuprofene, fenoprofene, naprossene, diclofenac, acido mefenamico, acido flufenamico, sulindac, tolmetin, piroxicam, zomepirac, etodolac, etc.), provocano anch’essi crisi asmatiche in soggetti che presentano analoghe manifestazioni re attive da ASA. Appare ormai ampiamente dimostrato che tutti questi farmaci, così come l’ASA, sono in grado di determinare un’inibizione della ciclo-ossigenasi, una delle due vie metaboliche del sistema degli eicosanoidi, cioè dei derivati dell’acido arachidonico.

La ciclo-ossigenasi (COX) esiste in almeno due isoforme: COX-l costitutiva, presente
nelle cellule in condizioni fisiologiche, e COX-2 inducibile, la cui sintesi viene indotta
nelle cellule dai mediatori della flogosi (endotossine, TNF-α, IL-1, etc.).
Sembra che nei soggetti ASA-intolleranti vi sia una percentuale significativamente
aumentata di mastociti ed eosinofili con espressione per COX-2.
L’inibizione della COX-1 e della COX-2 ad opera dei FANS blocca la produzione di prostaglandine, di prostaciclina e di trombossani, mentre si verifica un deragliamento del sistema verso la via della lipossigenasi (LOX), con conseguente maggiore formazione di leucotrieni.
È stato anche ipotizzato che nei soggetti ASA-intolleranti esista già in condizioni basali un’aumentata produzione di leucotrieni, che verrebbe resa più evidente dall’inibizione ASA-indotta della sintesi delle PGE2, che svolgono un effetto inibitorio sulla sintesi di leucotrieni.
Vari elementi sembrano avvalorare questa teoria dell’inibizione della ciclo-ossigenasi:

Altri analgesici (salicilamide, benzidamina, etc.), che non inibiscono la ciclo-ossigenasi, risultano innocui nei soggetti con asma da ASA.
Sembra dimostrata, nei soggetti con asma da ASA, una particolare sensibilità al
LTE4, con spiccata broncocostrizione dopo inalazione di questo leucotriene.
I livelli di LTE4 urinario, già aumentati rispetto alla norma nei soggetti ASA-intolleranti, subiscono un ulteriore incremento dopo test di provocazione con ASA per via orale, inalatoria bronchiale o inalatori a nasale.
Un aumento dei livelli di LTE4 si riscontra, nei pazienti ASA-intolleranti, nel liquido
di lavaggio broncoalveolare dopo test di stimolazione con L-ASA per via inalatoria.
La premedicazione con anti-leucotrieni, con anti-trornbossanosintetasi, con PGE2
per via inalatoria e con un analogo della PGEI (Misoprostol) per via orale è in grado
di assicurare una notevole protezione nei confronti della bronco-ostruzione indotta
da un challenge con ASA.

Altre osservazioni, all’opposto, mettono in discussione questa ipotesi patogenetica:

Non si spiega perché nell’80% circa di tutti gli asmatici l’ASA ed i FANS non esplichino alcun effetto nocivo e, soprattutto, perché vi sia una piccola percentuale di asmatici (5% circa) che indiscutibilmente trae beneficio dalla somministrazione di ASA e FANS (probabilmente per il loro effetto antiflogistico), come dimostrato
anche dai test di funzionalità respiratoria.
Non si spiega perché, in alcuni pazienti con asma da analgesici, una crisi asmatica possa essere scatenata da una sostanza colorante, come il giallo di tartrazina
(E102), usato spesso come additivo in vari alimenti commerciali, che non produce
inibizione della ciclo-ossigenasi. Va peraltro rilevato che alcuni Autori negano deci-
samente l’esistenza di questa re attività crociata tra FANS e tartrazina, definendola
una “favola”, che tuttavia si trova ripetuta frequentemente nelle varie trattazioni sull’argomento.
Non si spiega perché farmaci con potente attività inibente sulla ciclo-ossigenasi
(COX-2), come il salicilato di sodio e la nimesulide, siano generalmente ben tollerati
dai pazienti con asma da ASA.
Nel 10% circa dei pazienti con asma da ASA l’idrocortisone succinato, somministrato per via endovenosa o inalatoria, provoca una pronta reazione bronco-ostruttiva, che si risolve entro 60-90′. Questo effetto è specifico, in quanto altri glicocorticoidi di sintesi (metilprednisolone succinato, desarnetasone, betametasone, etc.) risultano sempre ben tollerati.

Sull’asma da ASA, con l’evolvere del dibattito, sono state formulate diverse ipotesi,
tanto più che i leucotrieni possono essere prodotti da varie fonti (mastociti, eosinofili,
etc.):

Teoria dell’attivazione mastocitaria, sostenuta dai seguenti dati: (a) aumento dei
valori sierici di istamina, di triptasi e di fattori chemiotattici per i neutrofili dopo test di provocazione orale con ASA; (b) la premedicazione con antistaminici o con
stabilizzanti di membrana esercita un buon effetto preventivo sulla broncocostrizione indotta da challenge con ASA.
Teoria dell’attivazione eosinoiila, avvalorata dal reperto di un elevato numero di eosinofili e di alti livelli di ECP nel BAL di pazienti con asma da analgesici in fase acuta, cui fa riscontro una sensibile riduzione del numero di eosinofili circolanti, come per un fenomeno di reclutamento in sede bronchiale.
Teoria dell’attivazione piastrinica, sostenuta dal rilievo di una particolare chemiluminescenza delle piastrine dopo challenge con ASA. Le piastrine dei pazienti con asma da analgesici presenterebbero particolari anomalie, per cui dopo esposizione ai FANS produrrebbero mediatori in grado di scatenare la reazione asmatica. Tra l’altro, nella maggior parte dei soggetti ASA-intolleranti è stata riscontrata una ridotta attività della glutationeperossidasi piastrinica (in alcuni casi dovuta a un deficit di selenio), con conseguente ridotto catabolismo dei leucotrieni e dei radicali liberi dell’ossigeno; questo dato, però, non è stato confermato.
Teoria virale, sostenuta dal rilievo che nei soggetti con asma da analgesici si evidenziano un netto aumento delle IgG4 e una discreta diminuzione delle IgG I. È stato ipotizzato che l’aumento delle IgG4 sia in rapporto ad una stimolazione antigenica cronica, probabilmente da infezioni virali, tanto più che l’asma da analgesici si manifesta spesso, inizialmente, con un’infezione virale. La virosi provocherebbe la formazione di linfociti T citotossici specifici, la cui azione viene inibita in condizioni normali dalle PGE2 prodotte dai macrofagi alveolari; l’assunzione di ASA o di FANS potrebbe alterare questa situazione di equilibrio, riducendo la produzione di PGE2 da parte dei macrofagi, per cui i linfociti T citotossici si rivolgerebbero contro le cellule bronchiali infettate, determinando liberazione di vari mediatori, enzimi lisosomiali e radicali liberi, con conseguente sindrome asmatica.

Va ricordato che nel 10% circa dei pazienti ASA-sensibili si verificano reazioni bronco-ostruttive da glicocorticoidi este- rificati con l’acido succinico (idrocortisone emisuccinato, etc.).

Condividi questo articolo: