Pemfigoide bolloso: cause, sintomi, diagnosi, immagini

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Pemfigoide bolloso

Il termine “pemfigoide” (in inglese “pemphigoid”) indica un gruppo di varie forme di dermatosi autoimmuni rare, con caratteristiche macroscopiche simili al pemfigo (presenza di bolle) ma, a differenza del pemfigo, a localizzazione sottoepiteliale, cioè tra epitelio e membrana basale. In tale gruppo sono inclusi i seguenti tipi di pemfingoide:

In questo articolo ci occuperemo del pemfigoide bolloso.

Pemfigoide bolloso

Il pemfigoide bolloso (in inglese “bullous pemphigoid”), come abbiamo appena visto, è una rara malattia autoimmune della pelle che determina la formazione di vesciche cutanee e che appartiene al gruppo di patologie denominate “pemfigoidi”. Il pemfigoide bolloso è la più frequente patologia bollosa autoimmune. Può interessare adulti, anziani e bambini (anche neonati). E’ una patologia generalmente meno grave del pemfigo volgare (anch’esso in grado di provocare vesciche), solitamente non letale e che non comporta il peeling diffuso della pelle. Il pemfgoide bolloso fu riconosciuto e descritto per la prima volta nella storia da Walter Lever nel 1953.

Specialisti

I medici che principalmente si occupano di pemfigo e pemfigoide sono gli immunologi ed i dermatologi.

Epidemiologia

Il pemfigoide bolloso si verifica più frequentemente in individui di sesso maschile. Le femmine sarebbero più colpite rispetto ai maschi ma, considerando la maggiore aspettative di vita delle prime rispetto ai secondi, l’incidenza risulterebbe maggiore nei maschi. Interessa individui di età superiore a 60 anni, ma può svilupparsi anche nei bambini e nei neonati. I più colpiti sono gli anziani tra i 70-80 anni ed i lattanti (meno di un anno di vita). Al di sotto dei 50 è raro. L’incidenza varia tra 2,5 e 66 casi per milione di abitanti a seconda della popolazione considerata: in Italia l’incidenza è di 10-14 casi per milione di abitanti e tale incidenza sembrerebbe essere in aumento probabilmente a causa del generale aumento dell’età media della popolazione.

Patogenesi

Essendo una malattia autoimmunitaria, si verifica quando un sistema immunitario è anormale ed attacca la cute riconoscendola come “non self” (cioè estranea all’organismo), cosa che invece non avviene negli individui sani in cui il sistema immunitario riconosce come “self” la cute ed evita di attaccarla. Nei meccanismi autoimmuni del pemfigoide bolloso sono coinvolte sia l’immunità umorale che quella cellulare. Le bolle sono formate da una reazione immunitaria innescata dalla presenza di autoanticorpi IgG diretti verso:

  • il collagene di tipo XVII (anche chiamato “antigene pemfigoide bolloso 2” o “BP180” o “BPAG2”): quasi il 100% dei pazienti affetti da pemfigoide bolloso, all’esordio, possiedono autoanticorpi circolanti che si legano al dominio extracellulare del 16° dominio non-collagenico (denominato “NC16A“) del collagene di tipo XVII; nelle fasi successive sviluppano autoanticorpi anche verso altre porzioni della proteina. La maggior parte di questi autoanticorpi sono inizialmente IgG1 e IgG4 ma la maggior parte dei pazienti nelle fasi successive possiede anche IgA e IgE specifiche per il NC16A del collagene di tipo XVII.
  • la proteina distonina (anche chiamata “antigene pemfigoide bolloso 1” o “BPAG1”): il 60% circa dei pazienti sviluppa autoanticorpi circolanti verso la porzione C-terminale della distonina.

NOTA: i livelli circolanti di autoanticorpi anti-NC16A correla con l’attività della malattia a differenza degli anti-distonina. La risposta autoimmune verso il dominio N-terminale di NC16A è correlata con una forma severa della patologia mentre quella verso i domini intracellulari con una forma lieve, meno comune quella verso distonina.

La risposta immunitaria cellulo-mediata è sostenuta sia da linfociti B che da linfociti T autoreattivi con secrezione di un profilo di citochine misto Th1/Th2.

Il legame degli autoanticorpi a NC16A presso la giunzione dermo-epidermica determina:

  1. l’attivazione del sistema del complemento;
  2. la secrezione da parte dei cheratinociti basali di IL-6 e IL-8;
  3. la degranulazione dei mastociti.

Il gradiente di citochine secrete attrae neutrofili e macrofagi che plasmina che insieme alla proteinasi 4 di origine mastocitaria attiva la metalloproteinasi 9 che a sua volta inattiva l’inibitore dell’α1-proteinasi che in questo modo non può più inibire l’elastasi neutrofila, principale responsabile della proteolisi a livello della giunzione dermo-epidermica che porta alla formazione delle bolle.

Cause e fattori di rischio scatenanti

Le cause che a monte innescano la reazione immunitaria anomala precedentemente descritta, sono attualmente non chiare, anche se alcune condizioni e patologie sembrano essere fattori di rischio, tra cui:

  • assunzione di farmaci come furosemide, spironolattone, sulfasalazina, farmaci antipsicotici, penicillina, penicillamina ed etanercept;
  • radioterapia per il carcinoma mammario;
  • esposizione alla radiazione ultravioletta del sole;
  • varie patologie della cute come psoriasi, lichen planus;
  • varie tipologie di infezioni cutanee;
  • traumi;
  • ustioni;
  • terapia fotodinamica;
  • diabete;
  • allergie;
  • malattie autoimmunitarie come l’artrite reumatoide ed il lupus eritematoso sistemico;
  • colite ulcerosa;
  • sclerosi multipla.

Sintomi e segni

Spesso il primo sintomo del pemfigoide bolloso è il prurito; prima che compaiano le vesciche, a volte si sviluppano ampie aree rilevate che hanno l’aspetto simile a quelle dell’orticaria. Il sistema immunitario sviluppa anticorpi diretti contro la cute, determinando la formazione di grandi vesciche tese e pruriginose, circondate da aeree di cute di aspetto in genere lievemente arrossata o addirittura del tutto normale. Tali vesciche si sviluppano più frequentemente sulle parti del corpo in grado di flettersi, come:

  • parte posteriore delle ginocchia;
  • parte posteriore del gomito;
  • ascelle;
  • inguine.

Torace, addome e volto sono altre sedi che possono essere interessate dalla presenza delle lesioni, tuttavia tutto ogni zona del corpo può essere colpita. Al contrario del pemfigo, nel pemfigoide bolloso le bolle raramente si presentano nella bocca e nelle mucose in generale.

Fasi della malattia

Il pemfigoide bolloso attraversa due fasi temporali distinte, una prima fase detta “pre-bollosa” ed una fase successiva detta “bollosa”:

  • fase prodromica (o “fase pre-bollosa” o “fase non-bollosa” o “fase primaria”): dura alcune settimane o alcuni mesi ed è caratterizzata da chiazze eritematose pruriginose (vedi immagine in basso) con aspetto simile all’orticaria o alle papule escoriate (forma simil-prurigo) o alle lesioni eczematose. Il prurito è variabile (lieve o molto grave) e in alcuni casi nessuna lesione è visibile macroscopicamente;
  • fase bollosa (o “fase secondaria”): è caratterizzata da un’eruzione costituita da bolle di diametro variabile da pochi millimetri a vari centimetri. Le bolle sono isolate o confluenti, site tra una cute apparentemente normale o lievemente arrossata. Le bolle hanno parete tesa e contenuto sieroso, raramente sieroematico su cute eritematosa o non eritematosa. Le bolle possono persistere per qualche giorno per poi rompersi e determinare la formazione di erosioni che poi evolgono in croste rossastre, marroni o giallastre. La distribuzione delle bolle è in alcuni casi asimmetrica in altri simmetrica; le bolle concentrano prevalentemente alle superficie flessorie degli arti e all’addome ma si possono presentare su tutta la superficie cutanea e alle pieghe dove assumono aspetti vegetanti. In rari casi sono colpite le mucose di cavo orale, faringe, esofago, occhi, naso e ano-genitali. In fase di risoluzione di possono riscontrare cisti cheratiniche note come grani di miglio. Le lesioni generalmente guariscono senza lasciare cicatrici, con l’eccezione dei casi in cui si sia verificata sovrainfezione batterica ma gli esiti post-infiammatori, inizialmente eritematosi poi ipercromici, possono perdurare per mesi. Il segno di Nikolsky è negativo, a differenza del pemfigo e ciò è molto importante per la diagnosi visto che visivamente le bolle possono somigliarsi nelle due patologie.
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Eritema anulare centrifugo pruriginoso, tipico della fase pre-bollosa del pemfigoide bolloso

Pemfigoide bolloso dell’infanzia

Il pemfigoide bolloso dell’infanzia esordisce entro il primo anno di età e le bolle hanno una tipica distribuzione palmo-plantare o ai genitali, ma possono estendersi spesso a torace, addome e volto. Il pemfigoide bolloso dell’infanzia non mostra caratteristiche immunopatologiche differenti rispetto al pemfigoide bolloso dell’adulto.

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Altre forme

Oltre alla forma classica fin qui descritta, esistono varianti molto rare come:

  • pemfigoide bolloso simil-prurigo;
  • pemfigoide bolloso simil-prurigo nodulare;
  • pemfigoide bolloso disidrosico;
  • pemfigoide bolloso eritrodermico;
  • pemfigoide bolloso papulare;
  • pemfigoide bolloso eczematoso;
  • pemfigoide bolloso linfomatoide;
  • pemfigoide bolloso vegetante;
  • pemfigoide bolloso vescicolare;
  • pemfigoide bolloso simil-epidermolisi tossico.

Nella forma localizzate le lesioni interessato una o poche regioni come palmi delle mani, piante dei piedi, ombelico e genitali, tuttavia tali forme si possono tramutare successivamente in quella classica.

Immagini

Riportiamo alcune immagini di pazienti con pemfigoide bolloso:

 

Conseguenze psicologiche

Visto che il penfigoide bolloso può interferire con la vita sociale e professionale, ad esempio rappresentando spesso un ostacolo ad un aspetto “esteticamente normale”, non di rado questa patologia può portare a depressione, ansia, isolamento sociale e pensieri suicidari.

Diagnosi

Il pemfigoide bolloso è una malattia rara, inoltre la presenza di lesioni, specie in fase iniziale, non permette da sola di fare diagnosi visto che la comparsa di bolle e ulcerazioni si verifica anche in altre patologie e condizioni (ad esempio pemfigo volgare e contatto con edera velenosa): per tali motivi il pemfigoide bolloso non è sempre così immediato da diagnosticare, specie nella fase pre-bollosa, in cui le lesioni possono essere macroscopicamente assenti, così come il prurito. La diagnosi si sospetta in base all’anamnesi e soprattutto all’esame obiettivo, dove il segno di Nikolsky è negativo a differenza del pemfigo (dove invece risulta positivo). La diagnosi è confermata in base a biopsia cutanea e successivo esame istopatologico con immunofluorescenza diretta che permette il riscontro dei tipici depositi di lineari IgG alla giunzione dermo-epidermica e del pattern “n-serrato”. Qualora l’immunofluorescenza diretta risulti negativa, si usa all’immunofluorescenza indiretta grazie alla quale è inoltre possibile distinguere le varianti di pemfigoide tra quelle in cui i depositi si verificano sul tetto della bolla e quelle in cui si trovano sul pavimento. Qualora l’immunofluorescenza non risulti in grado di confermare la diagnosi, allora si ricorre al metodo di analisi denominato ELISA (saggio immuno-assorbente legato ad un enzima).

Istologia

In seguito a biopsia delle lesioni, il campione descrive la presenza di bolle subepidermiche determinate dal distacco dell’epidermide dal derma presso la giunzione dermo-epidermica, a livello della lamina lucida. Derma papillare e membrana basale resentano denso infiltrato di neutrofili, eosinofili e – in misura minore – di macrofagi e linfociti T. All’immunofluorescenza diretta si riscontrano depositi lineari di IgG anti-NC16A e IgA, IgE e C3 presso la giunzione dermo-epidermica. Esaminando i depositi si distingue il pattern “n-serrato”, che è caratteristico delle malattie immunobollose subepidermiche (tranne l’epidermolisi bollosa acquisita ed il lupus eritematoso sistemico bolloso, che invece presentano un pattern “u-serrato”).

Patologie associate

In circa 4 pazienti su 10 il pemfigoide bolloso è associato a malattie neurologiche e psichiatriche, tra cui:

  • ictus cerebrale;
  • epilessia;
  • malattia di Parkinson;
  • depressione;
  • disturbo bipolare maniaco depressivo;
  • disordini cognitivi.

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