Sindromi reattive pseudoallergiche: i farmaci che causano pseudoallergia

MEDICINA ONLINE FARMACO FARMACIA PHARMACIST PHOTO PIC IMAGE PHOTO PICTURE HI RES COMPRESSE INIEZIONE SUPPOSTA PER OS SANGUE INTRAMUSCOLO CUORE PRESSIONE DIABETE CURA TERAPIA FARMACOLOGIC Le “sindromi reattive pseudoallergiche” o “pseudoallergie” (spesso indicate con l’acronimo “PAR” derivato dall’inglese “Pseudo-Allergic Reactions”) costituiscono un gruppo di manifestazioni che presentano strette analogie con la sintomatologia di altre sindromi a dimostrata eziopatogenesi allergica, ma che se ne differenziano per il diverso meccanismo patogenetico, sempre extra-immunologico. Le sostanze che possono dar luogo a PAR sono virtualmente infinite, tuttavia si tratta in genere di alimenti ricchi di istamina e/o tirammina o comunque contenenti sostanze istamino-liberatrici. In genere, come avviene nelle intolleranze alimentari) si deve assumere una quantità relativamente grande di sostanza per generare i sintomi (dose dipendente), al contrario delle allergie in cui basta assumere anche un quantità minima di sostanza per sviluppare i sintomi (dose indipendente).

In passato per le PAR erano state proposte o adottate denominazioni diverse, come “reazioni allergo-simili”, “reazioni allergiformi”, “reazioni parallergiche”, “reazioni anafilattoidi” e “reazioni da ipersensibilità non allergica”. Negli ultimi anni, le progredite conoscenze sui mediatori chimici e sull’attivazione complementare hanno permesso di meglio chiarire i meccanismi patogenetici delle PAR e di inquadrare nel loro ambito molte sindromi reattive, dovute a sostanze diverse, precedentemente erroneamente considerate a patogenesi allergica.

I fattori scatenanti le PAR sono rappresentati essenzialmente da farmaci, alimenti e additivi alimentari. In questo articolo ci occuperemo delle cause farmacologiche.

Farmaci che causano pseudoallergia

I farmaci che possono provocare PAR risultano assai numerosi e comprendono sostanze comunemente impiegate nel trattamento di affezioni diverse: antiflogistici ed antireumatici, farmaci attivi sul sistema nervoso, sostituti del plasma ed altri. di seguito riportiamo i principali farmaci che causano PAR:

Antiflogistici ed antireumatici
- FANS Antinfiammatori non steroidei (acido acetilsalicilico, indometacina, diclofenac, naprossene, acido flufenamico, ibuprofene, fenoprofene, etc.)
- Antinfiammatori steroidei (beclometasone, bendacortone, budesonide, cortisone, desametasone, fluticasone, lazaroide, prednisone, etc.)
Mezzi di contrasto
Polipeptidi
- ACTH e corticotropine sintetiche
- Insulina
- Tetralisina, polilisina, protamina, etc.
Farmaci attivi sul sistema nervoso
- Morfina, apomorfina, petidina, codeina, papaverina, stricnina, etc.
- Curarina e miorilassanti (suxametonio, pancuronio, alloferina, fazadinium, etc.)
- Anestetici (propanidide, alfaxalone, tiopentone, methohexital, chetamina, etc.)
- Anestetici locali (Iidocaina, mepivacaina, etc.)
- Psicofarmaci (flunitrazepam, lormetrazepam, fenotiazine, promazina, etc.)
- Simpaticomimetici (amfetamine, tiramina, feniletilamina, etc.)
Emoderivati e sostituti del plasma
- Siero
- Destrano ed altri plasma-expander (gelatine, etc.)
- Albumina umana
- Immunoglobuline (soprattutto per uso endovenoso)
- Sostituti sintetici delle emazie (perfluorocarbone, etc.)
- Anticorpi anti-linfocitari
Enzimi proteolitici
- Tripsina
- Chimotripsina
Coleretici
- Acido deidrocolico
Antibiotici e chemioterapici
- Neomicina, kanamicina
- Polimixina B ed E, colistina, bacitracina
- Stilbamidina, propamidina, pentamidina, fenamidina
- Ampicillina
Preparati di ferro (per via parenterale)
ACE-inibitori
Ipotensivi
- Idralazina, apresolina
Mucopolisaccaridi
- Eparina
Antistaminici
- Clorfeniramina
- Cimetidina, ranitidina
Immunomodulanti ed immunodepressori
- Metisoprinolo, ciclosporina A
Disinfettanti ed antisettici per uso esterno
- Clorexidina.

Mezzi di contrasto

Nel gruppo dei farmaci che causano pseudoallergia si fanno rientrare anche sostanze impiegate a scopo diagnostico, come i mezzi di contrasto iodati. In una casistica molto ampia, che ha raccolto, attraverso un’indagine retrospettiva, oltre 300.000 soggetti sottoposti ad esami contrastografici, le reazioni ad esito letale da mezzi di contrasto iodati sono risultate fortunatamente eccezionali (1 ogni 16.000 indagini contrastografiche) , mentre relativamente più frequenti sono state le reazioni gravi (1/1400 indagini contrastografiche), tali da richiedere il ricovero, anche in reparti di terapia intensiva. In un’indagine multicentrica sono stati riportati effetti collaterali gravi nello 0,35% delle indagini con mezzi di contrasto ionici e nello 0,05% degli esami con mezzi di contrasto non ionici: reazioni di minore gravità, lievi o moderate, sono state osservate, rispettivamente nel 10,7% e nell’1,45% dei casi. L’ elevata frequenza di reazioni indesiderate ha condotto ad un impiego progressivamente minore dei mezzi di contrasto ad alta osmolarità (si calcola che attualmente, in Italia, circa l’80% delle indagini contrastografiche venga effettuato con mezzi di contrasto a bassa osmolarità, che presentano soltanto lo svantaggio di un costo notevolmente più elevato). E’ dimostrato che i mezzi di contrasto, anche quelli di più recente impiego a base di acido ioxaglico, di acido ioxitalamico e di ioversolo), producono in vitro un’attivazione diretta dei mastociti polmonari e cardiaci, ma non di quelli cutanei.

Anestetici

Per quanto riguarda gli anestetici per via generale ed altri farmaci usati in anestesia, nove si escludano le reazioni da miorilassanti, da tiopentone e da propofol, la cui patogenesi allergica è attualmente accertata in molti casi, le PAR sono prodotte da vari farmaci (tiopentone sodico, pronarcon, etc.), soprattutto impiegati per via endovenosa. La frequenza dello shock in corso di anestesia generale è stata calcolata nell’ordine di 1:6000 anestesie; malgrado trattamenti terapeutici appropriati, l’esito letale interviene nel 6% circa dei casi (quindi, secondo questi dati, in un caso ogni 126.000 anestesie). Studi in vitro hanno dimostrato che alcuni anestetici generali (propofol, ketamina, tiopentone) ed alcuni miorilassanti (vecuronio, atracurio, etc.) sono in grado di attivare direttamente i mastociti e di liberare mediatori mastocitari. Un’attivazione complementare, principalmente attraverso la via alterna, è stata dimostrata per preanestetici (solfato di atropina, aloperidolo) ed anestetici (Althesin), nonché per una sostanza impiegata come stabilizzante (Cremophor).
Va però ricordato che in corso di anestesia le reazioni indesiderate non sono necessariamente causate dagli anestetici e dai preanestetici, ma possono anche esserlo da altri farmaci (destrano, protamina, etc.) impiegati in fase pre- o postoperatoria o da altre sostanze presenti nell’ambiente operatorio (soprattutto il lattice, responsabile di oltre il 12% delle reazioni anafilattiche intraoperatorie, l’ossido di etilene, etc.).

Anestetici locali

Gli anestetici locali, in base alla natura del legame tra il gruppo aromatico e la catena alchilica intermedia, vengono classificati in due gruppi:

Esteri dell’acido benzoico (cocaina, piperocaina, etc.) e dell’acido para-aminobenzoico tprocaina, cloroprocaina, benzocaina, tetracaina, etc.), molti dei quali presentano un gruppo aminico in posizione “para” sull’anello benzenico. Questi anestetici locali sono stati ormai praticamente abbandonati e tolti dal commercio in Italia, almeno per quanto riguarda le preparazioni iniettive.
Amidi dell’acido benzoico ed altre sostanze ilidocaina, mepivacaina, bupivacaina, prilocaina, etc.), che sono gli unici attualmente disponibili per uso iniettivo.

I principali anestetici locali per uso iniettivo disponibili in Italia, sono:

Lidocaina: Lidocaina cloridrato, Xylocaina®, Ecocain®, Lidrian®, Xilo-Mynol®
Mepivacaina: Mepivacaina cloridrato, Carbocaina®, Optocain®, Mepi-Mynol®, Mepident®, Mepiforan®
Bupivacaina: Bupivacaina cloridrato, Marcaina®, Bupiforan®
Prilocaina: Citanest®

La reale frequenza delle reazioni avverse agli anestetici locali non è mai stata stabilita con precisione. Alcune statistiche riportano una frequenza variabile dallo 0,1% fino al 5% dei casi, ma si riferiscono in gran parte all’impiego di composti del gruppo degli esteri (procaina, tetracaina, benzocaina, etc.), attualmente non più impiegati. Una indagine epidemiologica presso alcune cliniche universitarie ci ha permesso di accertare che attualmente, con l’esclusivo impiego di anestetici locali di tipo ami dico , la frequenza di tali reazioni indesiderate è notevolmente più bassa (senz’altro inferiore allo 0,1%).
Il problema è reso più acuto dal fatto che le reazioni indesiderate da anestetici locali vengono quasi sempre falsamente etichettate come “reazioni allergiche”, per cui soggetti che abbiano presentato in passato simili reazioni vengono troppo spesso classificati come “allergie to caines”, con la spiacevole conseguenza di vedersi rifiutare un’anestesia locale per piccoli interventi chirurgici od odontoiatrici o, addirittura, di vedersi proporre per tali interventi un’anestesia generale. Appare quindi assolutamente necessario esaminare, sulla base dei dati della letteratura, quali siano le reazioni avverse che possono verificarsi in corso di anestesia locale o loco-regionale.

Le reazioni avverse in corso di anestesia loco-regionale, sono:

REAZIONI NON CORRELATE ALL’ANESTETICO
- Reazioni psicomotorie
- Reazioni da stimolazione adrenergica
REAZIONI CORRELATE ALL’ANESTETICO
- Reazioni tossiche (dose-dipendenti)
  - Effetti sul sistema nervoso centrale
  - Effetti sull’apparato cardiovascolare
  - Altri effetti generali o locali
- Reazioni allergiche (dose-indipendenti)
- Reazioni pseudoallergiche (dose-dipendenti)

Le reazioni non correlate all’anestetico possono comprendere:

Reazioni psicomotorie, riscontrabili frequentemente in soggetti particolarmente emotivi, caratterizzate da iperventilazione, con dispnea, parestesie, vertigini, etc., ovvero da sincope vaso-vagale, ancora più frequente, con bradicardia, sudorazione fredda, pallore, caduta pressoria, fino alla lipotimia.
Reazioni da stimolazione adrenergica, dovute all’incremento delle catecolamine endogene da stress emotivo, ovvero dovute all’adrenalina o ad altri agonisti adrenergici iniettati insieme all’anestetico, che si manifestano con ansietà, tremori, tachicardia, crisi ipertensive, etc. Deve essere ricordato, in proposito, che l’associazione dell’anestetico con adrenalina o altri agonisti adrenergici si ritrova in varie forme farmaceutiche di mepivacaina, lidocaina, bupivacaina e prilocaina per uso iniettivo. Tale associazione viene utilizzata quando si desideri prolungare, con l’aggiunta di un vasocostrittore, la durata dell’anestesia regionale ovvero quando sia necessario operare in una zona marcatamente ischemica. L’associazione anestetico-vasocostrittori non dovrebbe, comunque, essere impiegata in pazienti ipertesi o con aritmie cardiache ovvero in pazienti con anomala “sensibilità” agli agonisti adrenergici (che può essere dimostrata mediante test di tolleranza all’isoprenalìna).

Tra le reazioni correlate all’anestetico, quelle relativamente più frequenti sono le reazioni di tipo tossico, dose-dipendenti, spesso prevedibili e generalmente rapportabili ad un eccessivo dosaggio dell’anestetico somministrato più che ad una particolare suscettibilità del soggetto alle dosi abituali (si ricorda che le dosi massime di anestetici locali consigliate per soggetti adulti sono di 400 mg per la mepivacaina, 200 mg per la lidocaina e 100-150 mg per la bupivacaina). Possono aversi effetti a carico del sistema nervoso centrale, che iniziano con vertigini, confusione, acufeni, parestesie e secchezza
delle fauci, seguiti da una fase di stimolazione caratterizzata da irrequietezza e convulsioni, e quindi, con concentrazioni plasmatiche maggiori, da una fase di depressione, con perdita della coscienza, coma e, nelle forme più gravi, esito letale per arresto respiratorio, ovvero effetti a carico dell’apparato cardiovascolare, con diminuzione dell’eccitabilità elettrica, della velocità di conduzione e della forza contrattile cardiaca, bradicardia e riduzione della gittata, fino alla fibrillazione ventricolare ed all’arresto cardiaco. Altri effetti tossici a carattere generale possono essere quelli un tempo considerati “idiosincrasici”, come la metemoglobinemia prodotta da metaboliti della procaina e della prilocaina, mentre effetti tossici locali, cioè nella sede stessa di iniezione del farmaco, possono manifestarsi, ad esempio, sotto forma di una neurite tossica.

Le reazioni allergiche vere e proprie, dose-indipendenti ed imprevedibili, costituirebbero, secondo i dati della letteratura, un’assoluta minoranza (0,6-1%) di tutte le reazioni indesiderate da anestetici locali.
È indubbio che, in alcuni casi, il quadro clinico di queste reazioni avverse (sindrome orticaria/angioedema, talora con localizzazione alla glottide; asma bronchiale; shock simil-anafilattico) sia molto suggestivo per un’eziopatogenesi allergica IgE-mediata, così come altri quadri clinici, quali le dermatiti da contatto, appaiono suggestivi per una genesi cellulo-mediata.
Reazioni allergiche erano possibili in passato, almeno in teoria, soprattutto quando venivano impiegati anestetici locali del gruppo degli esteri dell’acido paraminobenzoico, come la procaina o la tetracaina, contenenti un gruppo aminico in posizione “para”
(assente, invece, negli anestetici locali di tipo amidico). Va ricordato che il gruppo “para”,
ad elevata antigenicità, costituisce un determinante antigenico comune a vari farmaci
(sulfamidici, PAS, etc.) e a diverse altre sostanze chimiche (parafenilendiamina, coloranti
azoici, etc.), con il rischio di una potenziale cross-reattività tra queste sostanze. Tuttavia, una sicura dimostrazione scientifica di reazioni IgE-mediate o di altre immunoreazioni patogene agli anestetici locali di tipo amidico non è mai stata fornita. Anche i dati relativi alla nostra personale esperienza fanno presumere che non si possa parlare di reazioni allergiche agli anestetici locali di tipo amidico, attualmente disponibili in commercio e comunemente impiegati. In tutti i casi, generalmente inviati dagli odontoiatri, i test cutanei (prima prick test e poi test intradermici) sono risultati negativi, così come in tutti i casi si è osservata successivamente un’ottima tolleranza al challenge per via sottocutanea (fino ad 1 ml di anestetico non diluito, corrispondente all’incirca alla dose mediamente utilizzata in ambito odontoiatrico). In nessun caso si è avuta, in seguito,
alcuna sindrome avversa riferibile all’impiego dell’anestetico locale alle dosi comunemente impiegate per le procedure odontostomatologiche. Riteniamo, pertanto, che la costante negatività dei test cutanei e l’ottima tolleranza al challenge, che confermano altri dati recenti in proposito permettano di escludere l’esistenza di vere e proprie reazioni allergiche, dose-indipendenti, agli anestetici locali attualmente usati per via iniettiva.
Le reazioni da anestetici locali classificate come “allergiche” debbono essere considerate,
invece, quali reazioni pseudoallergiche, a meccanismo non immunologico. Si
tratta infatti di reazioni dose-dipendenti, in quanto i test di tolleranza a dosi crescenti
(“incremental challenge”), con cui si raggiungono dosi analoghe a quelle impiegate per le
comuni procedure odontoiatriche, risultano costantemente negativi. La maggior parte delle reazioni etichettate come “allergiche” si verifica, in realtà, in reparti chirurgici, in cui per anestesie loco-regionali vengono impiegati dosaggi molto più elevati di anestetici locali. È probabile che gli anestetici locali siano in grado di produrre liberazione di istamina e di altri mediatori dai mastociti e dai basofili ovvero un’attivazione diretta della via alterna del complemento. Purtroppo, non sono state compiute, ed è auspicabile che vengano intraprese al più presto, indagini in vitro sull’argomento, analoghe a quelle effettuate recentemente per molti anestetici generali. Queste reazioni pseudoallergiche, tra l’altro, potrebbero, almeno in teoria, essere provocate non dall’anestetico ma da conservanti, stabilizzanti ed antiossidanti (metabisolfiti di sodio e di potassio, paraossibenzoato di metile) contenuti in preparazioni farmaceutiche di anestetici locali con agonisti adrenergici.

Altri farmaci

È indubbio, comunque, che i farmaci più spesso responsabili di PAR siano, in assoluto, gli analgesici e gli antiflogistici/antireumatici (ASA e FANS), che sono anche quelli di più largo impiego.

Il destrano ed altri sostituti del plasma possono dar luogo, sia pure non frequentemente, a PAR (la frequenza viene variamente calcolata, a seconda delle casistiche, tra lo 0,008 e l’1%).

Le immunoglobuline per via endovenosa (IVIG), soprattutto ad alte dosi, possono dar luogo a PAR attraverso l’ attivazione non immunologica della via classica o alterna del complemento. Anche nel caso di reazioni anafilattoidi da anticorpi monoclonali antilinfocitari è stato ipotizzato un ruolo dell’attivazione complementare.

Relativamente frequenti sono le PAR da oppioidi (morfina, buprenorfina, etc.) e da farmaci attivi sul sistema nervoso (in particolare, da benzodiarepine: diazepam, midazolam, etc.), che in vitro mostrano attività segretagoga sui mastociti. D’altro canto, è abbastanza frequente il rilievo clinico di prurito o di orticaria dopo somministrazione di oppioidi. E’ stata avanzata l’ipotesi che uno shock anafilattoide possa essere la causa di morte in soggetti eroinomani (l’eroina viene rapidamente degradata a morfina), in cui si ritrovano post-mortem alte concentrazioni di triptasi.

Più rare sono, invece, le PAR prodotte da altri farmaci. Sebbene possa apparire paradossale, anche alcuni antistaminici, sia H1- che H2-bloccanti, possono eccezionalmente dar luogo a PAR, soprattutto se somministrati per via parenterale e, in particolare, per fleboclisi rapida. Tra i farmaci di più recente impiego, basti ricordare gli ACE-inibitori, che – secondo alcune statistiche – sono responsabili di una SOA nello 0,1% dei casi. In linea teorica, ad ogni modo, c’è da ribadire che qualunque farmaco può dar luogo a PAR, di maggiore o minore gravità.

Talora le PAR sono anche in rapporto alla via di somministrazione del farmaco: infatti, alcune PAR da farmaci si osservano quasi esclusivamente dopo somministrazione rapida per via parenterale (è il caso dei preparati di ferro e di alcuni antistaminici) e non ad esempio per os.