Discinesia ciliare primaria: cause, sintomi, diagnosi, terapia e prognosi

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Se la discinesia ciliare primaria si associa a situs inversus con destrocardia (cuore con apice diretto a destra e fegato a sinistra), allora si parla di “sindrome di Kartagener“.

Cenni storici

La classica combinazione di sintomi associata alla discinesia ciliare primaria fu descritta per la prima volta nel 1904 da AK Siewert, mentre Manes Kartagener pubblicò il suo primo rapporto sull’argomento nel 1933; il disturbo è, per quarto motivo, spesso indicato come sindrome di Siewert o sindrome di Siewert-Kartagener. Il termine “sindrome delle ciglia immobili” è attualmente in disuso, dal momento che non descrive ottimamente la malattia visto che le ciglia non sono necessariamente immobili bensì presentano un certo grado di movimento a seconda della mutazione genetica coinvolta.

Epidemiologia

La discinesia ciliare primaria ha una prevalenza stimata in 1/20.000. Pur essendo rara è comunque, per frequenza, la seconda malattia congenita dell’apparato respiratorio dopo la fibrosi cistica.

Età di esordio

La discinesia ciliare primaria è una condizione congenita, cioè già presente alla nascita; i sintomi generalmente esordiscono nel periodo neonatale, cioè subito dopo la nascita.

Cause e geni coinvolti

La discinesia ciliare primaria ha cause genetiche ed è a trasmissione mendeliana, autosomico recessiva; inoltre è una malattia congenita (già presente alla nascita) e geneticamente eterogenea (possono esserci diverse mutazioni in individui diversi che possono portare alla stessa patologia). La ragione della eterogeneità genetica è da ricercare nella molteplicità di proteine che compongono un ciglio mobile (circa 250). Circa il 90% degli individui affetti da DCP possiede mutazioni a carico dei bracci interni/esterni di dineina. Le proteine che compongono questi bracci sono situate in loci diversi dell’organismo umano ed ecco perché i sintomi possono variare a seconda dell’individuo. Sono state descritte diverse anche altre anomalie strutturali come il deficit del raggio radiale o la trasposizione dei microtubuli periferici. La malattia è dovuta alle mutazioni dei geni DNAH5 (circa il 30% dei pazienti), DNAI1 (2-10% dei pazienti), TXNDC3, DNAH11, e DNAI2 (identificati più raramente), geni che codificano per le componenti del braccio esterno della dineina (ODA), che generano il movimento dei flagelli e delle ciglia. Le mutazioni dei geni DNAI1 o DNAH5 causano circa un terzo dei casi di DCP/SK. Recentemente sono stati associati alla DCP altri geni: C14orf104, OFD1, RSPH9, e RSPH4A. Una forma rara di DCP associata alla retinite pigmentosa è dovuta a una mutazione del gene RPGR.

IMPORTANTE: recentemente sono state descritte alcune famiglie nelle quali la trasmissione della discinesia ciliare primaria era autosomica dominante, anche se non sono stati identificati i geni coinvolti.

Trasmissione autosomica recessiva

Una malattia è detta a trasmissione autosomica recessiva quando l’allele alterato deve essere presente in coppia (omozigosi), cioè sono necessarie due copie dell’allele difettoso per far sì che la malattia si esprima, a prescindere dal sesso. Non basta un solo genitore portatore sano o malato, bensì entrambi i genitori devono essere portatori sani o malati. Il fenotipo quindi si esprime quando nel genotipo dell’individuo sono presenti entrambi gli alleli responsabili, fatto che spiega l’alta probabilità di sviluppare malattie genetiche in caso di incesto. Quindi:

  • un individuo che possegga entrambi gli alleli alterati: è portatore ed è malato;
  • un individuo che possegga solo un allele alterato: è portatore ma è sano;
  • un individuo che non possegga nessun allele alterato: NON è portatore ed è sano.

Essere portatore sano vuol dire quindi NON avere la patologia ma possedere nel proprio genotipo un allele mutato, che può essere trasmesso alle generazioni successive.

Dalla combinazione delle possibili condizioni di genitori sani, malati e portatori sani, deriva la distribuzione probabilità che la malattia sia trasmessa ai figli:

  • genitori malato-malato: la probabilità che il figlio/a nasca malato è del 100%;
  • genitori sano-malato: la probabilità che il figlio/a nasca portatore sano è del 100%;
  • genitori malato-portatore sano: la probabilità che il figlio/a nasca malato è del 50% e del 50% che nasca portatore sano;
  • genitori sano-portatore sano: la probabilità che il figlio/a nasca sano è del 50% e del 50% che nasca portatore sano;
  • genitori portatore-portatore: la probabilità che il figlio/a nasca portatore sano è del 50% mentre è del 25% che nasca sano o malato.

Se nessuno dei genitori ha un allele mutato, non c’è ovviamente alcuna trasmissione autosomica recessiva ed i figli saranno tutti sani e NON portatori dell’allele mutato.

Nell’immagine che segue, è raffigurata la tipica situazione in cui entrambi i genitori sono sani ma portatori dell’allele mutato:

  • un figlio su quattro avrà entrambi gli alleli alterati e sarà malato ed ovviamente portatore;
  • due figli su quattro avranno un allele normale ed uno alterato e saranno sani ma anche portatori;
  • un figlio su quattro avrà entrambi gli alleli normali e sarà sano e NON portatore.

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Le altre quattro situazioni possibili sono raffigurate nelle seguenti immagini:

Sintomi e segni

I segni clinici possono essere presenti alla nascita in associazione con una sindrome da insufficienza respiratoria. Durante l’infanzia, la malattia si presenta con tosse e broncorrea cronica, rinite cronica associata a poliposi nasale, agenesia del seno frontale e otite ricorrente. L’associazione con il situs inversus è presente in quasi il 50% dei casi e corrisponde alla sindrome di Kartagener. I difetti ciliari provocano un’alterazione del trasporto mucociliare nell’apparato respiratorio. Questi difetti possono colpire anche i flagelli degli spermatozoi, rendendo i maschi sterili. Possono essere presenti cardiopatie congenite, compreso il difetto del setto atriale o la trasposizione dei grossi vasi. Per approfondire:

Diagnosi

Sono stati proposti diversi test diagnostici per questa condizione. Questi includono i livelli nasali di ossido nitrico come test di screening, la microscopia ottica di biopsie per il pattern del battito ciliare e la frequenza e l’esame al microscopio elettronico dei geni interessati, come metodo diagnostico definitivo. Sono stati proposti anche test genetici, ma questo è difficile dato che sono coinvolti più geni. La sterilità è uno dei segni diagnostici più suggestivi nei maschi all’anamnesi. Il test da inalazione di saccarina può fornire informazioni utili, anche se non è adatto ai bambini piccoli, in quanto il paziente deve rimanere fermo durante il test. Di conseguenza, per facilitare la diagnosi è di solito necessaria la biopsia o il ‘brushing’ della mucosa ciliare, che dovrebbe essere effettuata presso centri specializzati. La biopsia consente di valutare la funzione ciliare attraverso le misurazioni della frequenza del battito ciliare e di analizzare la struttura ciliare al microscopio elettronico. È possibile la registrazione del battito ciliare con una videocamera digitale ad alta velocità in slow motion.

Diagnosi differenziale

La diagnosi differenziale si pone con la fibrosi cistica e l’immunodeficienza. Per approfondire:

Terapia

Non ci sono strategie di trattamento efficaci standardizzate per la discinesia ciliare primaria. Le attuali terapie sono estrapolate dalla fibrosi cistica e dai pazienti con bronchiectasie non FC e mancano di convalida per l’uso specifico della discinesia ciliare primaria. La terapia è sintomatica. Le vaccinazioni regolari e i trattamenti antibiotici precoci, associati alla fisioterapia respiratoria, in caso di infezioni polmonari, aiutano a limitare lo sviluppo della bronchiectasia. Può svilupparsi una grave insufficienza respiratoria fatale; il trattamento a lungo termine con macrolidi come claritromicina, eritromicina e azitromicina è stato applicato empiricamente per il trattamento della discinesia ciliare primaria in Giappone, sebbene controverso a causa degli effetti dei farmaci. È necessaria una fisioterapia polmonare giornaliera per i pazienti affetti da bronchiectasia, anche durante i periodi di remissione. Nei pazienti affetti da insufficienza respiratoria allo stadio finale, deve essere proposto il trapianto polmonare. La chirurgia si rende a volte necessaria per la correzione delle cardiopatie.

Prognosi

La prognosi della malattia dipende dalla ricorrenza delle infezioni polmonari, dato che molto spesso esitano in bronchiectasie associate a insufficienza respiratoria cronica. Non esiste, tuttavia, una stima affidabile dell’aspettativa di vita per le persone con discinesia ciliare primaria. Il più grande studio multicentrico sulla funzione polmonare nelle persone con discinesia ciliare primaria in molti paesi europei ha trovato forti prove che confutano un presupposto comune che si tratti di una malattia lieve. Questo studio ha scoperto che la funzione polmonare delle persone con discinesia ciliare primaria è paragonabile a quella di quelle con fibrosi cistica nell’infanzia, ma è migliore nella giovane età adulta. Entrambe le malattie, tuttavia, sono progressive e la funzione polmonare diminuisce con l’età rispetto ai gruppi di coetanei. I dati dell’indagine indicano che i sintomi respiratori aumentano progressivamente e continuamente a partire dalla metà degli anni ’20 rispetto alla norma della popolazione.

Per approfondire:

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Dott. Emilio Alessio Loiacono
Medico Chirurgo
Direttore dello Staff di Medicina OnLine

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