Fibrosi cistica: storia, organi coinvolti, cause, trasmissione, anatomia patologica

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Le dita ippocratiche sono uno dei segni di fibrosi cistica

La fibrosi cistica è una rara malattia genetica autosomica recessiva causata da una mutazione di un gene sito sul cromosoma 7, il quale codifica per una proteina che funziona come canale per il cloro, detta CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator). La fibrosi cistica, un tempo mortale nel primo anno di nascita, è oggi una malattia che può essere curata, tuttavia rimane una malattia fortemente debilitante, che abbassa la qualità della vita del paziente e diminuisce la sua aspettativa di vita.

Epidemiologia

Questa malattia costituisce il più comune disordine genetico ereditario letale negli Stati Uniti, in quanto colpisce fino ad 1 bambino su 2000 (1 su 4000 secondo altri autori). La fibrosi cistica si riscontra nei maschi e nelle femmine allo stesso modo, ma i maschi tendono ad avere una speranza di vita più lunga rispetto alle femmine, forse perché l’ormone femminile estrogeno è capace di peggiorare le condizioni della malattia. La fibrosi cistica viene tipicamente diagnosticata in età infantile. La fibrosi cistica compare principalmente in individui bianchi di origine europea: tra gli asiatici e gli africani la malattia è molto meno diffusa.

Storia

La fibrosi cistica è stata per la prima volta segnalata nel 1936, quando Fanconi e coll. descrissero due bambini con”fibrosi cistica del pancreas e bronchiectasie“. Ad ogni modo si pensa che la fibrosi cistica sia stata probabilmente altrettanto frequente e letale nei secoli precedenti la pubblicazione dell’articolo fondamentale da parte di Fanconi. Nel XVIII e XIX secolo, infatti, nella letteratura europea sono comparse numerose segnalazioni di bambini affetti da anomalie che, lette con le conoscenze attuali, sono fortemente suggestive di fibrosi cistica. Gran parte di queste segnalazioni evidenziava la correlazione tra un sapore salato della cute di questi bambini quando venivano baciati e la probabilità di decesso del bambino in età molto precoce.

Organi coinvolti

La fibrosi cistica determina il malfunzionamento di numerose strutture anatomiche. Gli organi coinvolti nella fibrosi cistica e le malattie relative a tali organi, sono principalmente:

  • Polmoni
    • Bronchiectasie
    • Bronchiti
    • Polmoniti
    • Atelettasie
    • Tappi di muco
    • Insufficienza respiratoria
    • Pancreas
  • Insufficienza pancreatica esocrina
    • Pancreatiti ricorrenti
    • Diabete mellito
  • Ghiandole sudoripare
    • Aumentata concentrazione di elettroliti nel sudore
  • Vie aeree superiori
    • Sinusiti ricorrenti
    • Polipi nasali
  • Intestino
    • Tappi di meconio
    • Ileo da meconio
    • Intussuscezione
  • Fegato
    • Cirrosi
    • Ittero neonatale
  • Colecisti
    • Colelitiasi
  • Ghiandole salivari
    • Alterata concentrazione di elettroliti nelle secrezioni
    • Sistema riproduttivo
    • Ostruzione del dotto deferente
    • Ridotta fertilità femminile.

I problemi più importanti associati a tale malattia sono le bronchiectasie (anomala dilatazione dei bronchi), l’insufficienza pancreatica esocrina e la presenza di una elevata concentrazione elettrolitica nel sudore. L’interessamento patologico del polmone crea i maggiori problemi nei pazienti con fibrosi cistica e costituisce la principale causa di decesso.

Trasmissione

Le caratteristiche di ereditarietà sono di tipo autosomico recessivo. Una malattia è detta a trasmissione autosomica recessiva quando l’allele alterato deve essere presente in coppia (omozigosi), cioè sono necessarie due copie dell’allele difettoso per far sì che la malattia si esprima, a prescindere dal sesso. Non basta un solo genitore portatore sano o malato, bensì entrambi i genitori devono essere portatori sani o malati. Il fenotipo quindi si esprime quando nel genotipo dell’individuo sono presenti entrambi gli alleli responsabili, fatto che spiega l’alta probabilità di sviluppare malattie genetiche in caso di incesto. Quindi:

  • un individuo che possegga entrambi gli alleli alterati: è portatore ed è malato;
  • un individuo che possegga solo un allele alterato: è portatore ma è sano;
  • un individuo che non possegga nessun allele alterato: NON è portatore ed è sano.

Essere portatore sano vuol dire quindi NON avere la patologia ma possedere nel proprio genotipo un allele mutato, che può essere trasmesso alle generazioni successive.

Dalla combinazione delle possibili condizioni di genitori sani, malati e portatori sani, deriva la distribuzione probabilità che la malattia sia trasmessa ai figli:

  • genitori malato-malato: la probabilità che il figlio/a nasca malato è del 100%;
  • genitori sano-malato: la probabilità che il figlio/a nasca portatore sano è del 100%;
  • genitori malato-portatore sano: la probabilità che il figlio/a nasca malato è del 50% e del 50% che nasca portatore sano;
  • genitori sano-portatore sano: la probabilità che il figlio/a nasca sano è del 50% e del 50% che nasca portatore sano;
  • genitori portatore-portatore: la probabilità che il figlio/a nasca portatore sano è del 50% mentre è del 25% che nasca sano o malato.

Se nessuno dei genitori ha un allele mutato, non c’è ovviamente alcuna trasmissione autosomica recessiva ed i figli saranno tutti sani e NON portatori dell’allele mutato.

Nell’immagine che segue, è raffigurata la tipica situazione in cui entrambi i genitori sono sani ma portatori dell’allele mutato:

  • un figlio su quattro avrà entrambi gli alleli alterati e sarà malato ed ovviamente portatore;
  • due figli su quattro avranno un allele normale ed uno alterato e saranno sani ma anche portatori;
  • un figlio su quattro avrà entrambi gli alleli normali e sarà sano e NON portatore.

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Cause e fattori di rischio

La causa della fibrosi cistica è una alterazione genetica che riguarda il gene CFTR, che si trova al locus q31.2 del cromosoma 7. Esso può essere alterato (mutato) in almeno 20 differenti modi e molte di queste mutazioni sono causa di fibrosi cistica. Si pensa che da 1:16 a 1:25 americani di razza bianca siano portatori di un gene CFTR alterato. La frequenza di tale gene nella popolazione orientale e nei neri è, invece, molto inferiore a quella evidenziata nei bianchi per cui, conseguentemente, la malattia si verifica nei soggetti  non di razza bianca con frequenza molto minore. L’anomalia più comune del gene è la delezione di 3 paia di basi nella catena del DNA, la quale porta alla perdita di un aminoacido dalla proteina codificata dal gene. Tale mutazione è nota come delta F;08 e rende conto del 70% delle anomalie genetiche responsabili della fibrosi cistica. La severità della fibrosi cistica è in parte legata alla forma genetica della malattia ereditata dal paziente.
Il gene della fibrosi cistica contiene le informazioni per l’elaborazione di una grande proteina che regola il flusso di ioni (sali) attraverso le ghiandole che secernono i liquidi (ghiandole esocrine): in conseguenza di ciò i pazienti con fibrosi cistica non sono in grado di regolare la composizione dei sali nelle proprie secrezioni come i soggetti
normali. Questa errata regolazione della secrezione è responsabile della maggior parte, se non di tutti, i problemi manifestati dai soggetti affetti da fibrosi cistica.

Il fattore di rischio più importante per la fibrosi cistica è ovviamente l’avere un genitore malato di fibrosi cistica o avere uno o entrambi i genitori portatori sani di fibrosi cistica.

Anatomia patologica e fisiopatologia

La fibrosi cistica viene considerata come una endocrinopatia generalizzata. In un certo senso, virtualmente, tutte le ghiandole esocrine del corpo sono colpite dalla malattia. La fibrosi cistica si manifesta con una classica triade di anomalie esocrine. Queste anomalie sono rappresentate da insufficienza pancreatica, infezioni polmonari croniche ricorrenti ed elevata concentrazione degli elettroliti nel sudore. Nei pazienti molto giovani affetti da fibrosi cistica il pancreas appare normale. Con il progredire della malattia il pancreas diviene più piccolo e fibrotico. L’esame microscopico del pancreas rivela l’ostruzione dei dotti e dei duttuli pancreatici. Successivamente si verifica la dilatazione del lume ghiandolare e, alla fine, la sostituzione del tessuto ghiandolare esocrino con tessuto connettivo fibrotico.
La pneumopatia è responsabile della maggiore morbidità e mortalità dei pazienti affetti da fibrosi cistica. I tre problemi di natura polmonare più frequentemente riscontrati nei pazienti con fibrosi cistica sono le infezioni polmonari ricorrenti, le bronchiectasie e l’iperattività bronchiale. Questi problemi possono essere di lieve entità nei bambini,ma
le loro incidenze e gravità aumentano con il progredire del processo patologico. Nelle fasi precoci della malattia i polmoni appaiono spesso normali. Nel momento in cui il paziente comincia a svilupparsi i polmoni mostrano un progressivo incremento delle dimensioni e del numero delle goblet cells (ghiandole mucose), oltre all’infiammazione del tessuto peribronchiale. La mucosa delle vie aeree si modifica dal normale epitelio in quello squamoso stratificato, mediante un processo definito metaplasia squamosa. Nei pazienti che hanno manifestato sintomi polmonari per diversi anni, questi reperti sono più diffusi e gravi. Le modificazioni enfisematose sono di frequente riscontro, inoltre l’emorragia può essere osservata all’interno dei polmoni. I tappi mucosi si osservano nelle piccole vie aeree mentre le bronchiectasie costituiscono un reperto ubiquitario.
Durante le fasi terminali della malattia è frequente il riscontro dell’enfisema ostruttivo, sebbene la distruzione coinvolga raramente più del 10% del tessuto polmonare. I tappi mucosi sono diffusi e gli ascessi si riscontrano nella porzione distale dei polmoni. I linfonodi ilari sono ingrossati.

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