Denominazione

PROVISACOR

Categoria Farmacoterapeutica

Inibitori della HMG-CoA reduttasi.

Principi Attivi

Rosuvastatina (come rosuvastatina sale di calcio).

Eccipienti

Nucleo della compressa: lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina; calcio fosfato; crospovidone; magnesio stearato. Rivestimento dellacompressa: lattosio monoidrato; ipromellosa; triacetina; titanio diossido (E171); ferro ossido giallo (E172).

Indicazioni

Trattamento dell’ipercolesterolemia primaria (tipo IIa, inclusa l’ipercolesterolemia familiare di tipo eterozigote) o dislipidemia mista (tipo IIb) in aggiunta alla dieta quando la risposta a quest’ultima e adaltri trattamenti non farmacologici (es. esercizio fisico, riduzione ponderale) risulta essere inadeguata; ipercolesterolemia familiare di tipo omozigote, in aggiunta alla dieta e ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio LDL aferesi) o quando tali trattamenti non risultano appropriati; prevenzione di eventi cardiovascolari maggiori in pazienti ritenuti ad alto rischio di insorgenza di un primo evento cardiovascolare, come terapia aggiuntiva alla correzione di altri fattori di rischio.

Controindicazioni/Eff.Secondar

Ipersensibilita’ alla rosuvastatina o ad uno degli eccipienti; pazienti con malattia epatica in fase attiva, inclusi inspiegabili, persistenti aumenti dei livelli delle transaminasi sieriche e qualsiasi aumentodelle transaminasi sieriche oltre 3 volte il limite superiore di normalita’ (ULN); grave compromissione della funzionalita’ renale (clearance della creatinina <30 ml/min); pazienti con miopatia; pazienti trattati contemporaneamente con ciclosporina; durante la gravidanza e l’allattamento e nelle donne in eta’ fertile che non usano idonee misure contraccettive. La dose da 40 mg e’ controindicata nei pazienti con fattori predisponenti alla miopatia/rabdomiolisi. Questi fattori includono: compromissione della funzionalita’ renale moderata (clearance dellacreatinina <60 ml/min); ipotiroidismo; storia personale o familiare dimalattie muscolari ereditarie; storia pregressa di tossicita’ muscolare con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi o fibrati; abuso di alcool; condizioni che possono determinare un aumento dei livelli plasmatici del farmaco; pazienti asiatici; uso concomitante di fibrati.

Posologia

Prima di iniziare il trattamento, il paziente deve essere sottoposto ad una dieta ipolipidica standard, che deve essere mantenuta anche durante il trattamento. La dose deve essere scelta tenendo conto degli obiettivi della terapia e della risposta del paziente, utilizzando le linee guida terapeutiche attualmente in uso. Il medicinale puo’ essere somministrato in qualsiasi momento della giornata, con o senza cibo. Trattamento dell’ipercolesterolemia: la dose iniziale raccomandata e’ di5 o 10 mg una volta al giorno per via orale, sia per i pazienti non precedentemente trattati con statine, sia per quelli precedentemente trattati con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi. La scelta della dose iniziale deve tenere in considerazione il livello individuale di colesterolo e il rischio cardiovascolare futuro, cosi’ come il rischio dipotenziali reazioni avverse. Se necessario, un aggiustamento al dosaggio superiore puo’ essere effettuato dopo 4 settimane. Alla luce dell’aumento delle segnalazioni di reazioni avverse con la dose da 40 mg rispetto alle dosi piu’ basse, il passaggio al dosaggio massimo di 40 mgdeve essere considerato solo in pazienti con ipercolesterolemia gravead alto rischio cardiovascolare (in particolare quelli con ipercolesterolemia familiare) che con la dose di 20 mg non hanno raggiunto gli obiettivi terapeutici stabiliti e sui quali si effettueranno periodicicontrolli di monitoraggio. Si raccomanda la supervisione di uno specialista in caso di somministrazione della dose da 40 mg. Prevenzioni degli eventi cardiovascolari: nello studio sulla riduzione del rischio dieventi cardiovascolari, la dose utilizzata e’ stata di 20 mg al giorno. Uso nei bambini: l’efficacia e la sicurezza nei bambini non sono ancora state stabilite. L’esperienza nella popolazione pediatrica e’ limitata a un numero ridotto di bambini (di eta’ pari o superiore a 8 anni) affetti da ipercolesterolemia familiare di tipo omozigote. Per talemotivo il farmaco non e’ al momento raccomandato per l’uso pediatrico. Uso nei pazienti anziani: la dose iniziale raccomandata e’ di 5 mg.Non sono necessari altri aggiustamenti posologici in funzione dell’eta’. Insufficienza renale: non e’ necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione della funzionalita’ renale lieve omoderata. Nei pazienti con compromissione della funzionalita’ renale moderata (clearance della creatinina < 60 ml/min) la dose iniziale raccomandata e’ di 5 mg. La dose da 40 mg e’ controindicata nei pazienti con compromissione renale moderata. L’uso del farmaco in pazienti con compromissione della funzionalita’ renale grave e’ controindicato a tutte le dosi. Compromissione della funzionalita’ epatica: in soggetti con punteggio Child-Pugh <= 7 non e’ stata osservata un’aumentata esposizione sistemica alla rosuvastatina, riscontrata invece nei soggetti con punteggio Child-Pugh di 8 e 9. In questi pazienti deve essere considerata una valutazione della funzionalita’ renale. Non vi e’ esperienzain soggetti con punteggio Child-Pugh > 9. Il medicinale e’ controindicato nei pazienti con malattia epatica in fase attiva. Razza: un’aumentata esposizione sistemica e’ stata osservata nei soggetti asiatici. In questi pazienti la dose iniziale raccomandata e’ di 5 mg. La dose da40 mg e’ controindicata nei pazienti asiatici. Dosaggio nei pazienticon fattori predisponenti alla miopatia: la dose iniziale raccomandatae’ di 5 mg. La dose da 40 mg e’ controindicata in alcuni di questi pazienti.

Conservazione

Blister: conservare a temperatura inferiore a 30 gradi C. Conservare nella confezione originale. Contenitori in polietilene ad alta densita’: conservare a temperatura inferiore a 30 gradi C. Tenere il contenitore ben chiuso.

Avvertenze

Effetti a carico del rene: in pazienti trattati con alte dosi di farmaco, in particolare con 40 mg, e’ stata osservata proteinuria, per lo piu’ di origine tubulare, rilevata con il dipstick test e che nella maggior parte dei casi e’ stata transitoria e intermittente. La proteinuria non e’ risultata predittiva di danno renale acuto o progressivo. Nella fase post-marketing, la frequenza degli eventi renali gravi e’ piu’ elevata con la dose da 40 mg. Nei pazienti trattati con una dose di40 mg deve essere presa in considerazione la valutazione della funzionalita’ renale. Effetti a carico della muscolatura scheletrica: nei pazienti trattati con il farmaco, a tutte le dosi ed in particolare alledosi maggiori di 20 mg, sono stati riportati effetti a carico della muscolatura scheletrica, es. mialgia, miopatia e, raramente, rabdomiolisi. Sono stati riportati casi molto rari di rabdomiolisi con l’uso di ezetimibe in associazione con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi.Non si puo’ escludere una interazione farmacodinamica e si raccomandacautela nell’uso di questa associazione. Dosaggio della creatinchinasi: non deve essere misurato dopo intensa attivita’ fisica o in presenzadi una possibile altra causa di aumento della CK che possa confonderel’interpretazione del risultato. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al baseline (> 5xULN), deve essere effettuato un test di conferma entro 5-7 giorni. Se tale test conferma un valore basale diCK > 5xULN, il trattamento non deve essere iniziato. Prima del trattamento: il farmaco deve essere prescritto con cautela in pazienti con fattori predisponenti alla miopatia/rabdomiolisi. Tali fattori includono: compromissione della funzionalita’ renale; ipotiroidismo; storia personale o familiare di malattie muscolari ereditarie; storia pregressadi tossicita’ muscolare con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi ofibrati; abuso di alcool; eta’ > 70 anni; casi in cui si puo’ verificare un aumento dei livelli plasmatici; uso concomitante di fibrati. Inquesti pazienti il rischio correlato al trattamento deve essere considerato in rapporto al possibile beneficio ed e’ raccomandato il monitoraggio clinico. Durante il trattamento: i pazienti devono comunicare immediatamente la comparsa di dolore muscolare, debolezza o crampi inspiegabili, in particolar modo se associati a malessere o febbre. In questi pazienti devono essere misurati i livelli di CK. Il trattamento deve essere interrotto se i sintomi muscolari sono gravi e causano disturbi quotidiani. La ripresa della terapia deve essere riconsiderata sei sintomi scompaiono e i livelli di CK tornano alla normalita’, utilizzando la dose piu’ bassa e sotto stretto controllo medico. La somministrazione contemporanea con altri farmaci in un piccolo numero di pazienti trattati negli studi clinici non ha evidenziato un aumento degli effetti a carico della muscolatura scheletrica. Tuttavia, nei pazientisottoposti a terapia con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi somministrati insieme a derivati dell’acido fibrico si e’ registrato un aumento dell’incidenza di miosite e di miopatia. Gemfibrozil aumenta il rischio di miopatia quando viene somministrato in concomitanza con alcuni inibitori della HMG-CoA reduttasi; pertanto, l’associazione non e’raccomandata. Il beneficio, in termini di ulteriori modifiche dei livelli lipidici, ottenibile dall’uso combinato con fibrati o niacina deveessere attentamente valutato in relazione ai potenziali rischi che tali combinazioni comportano. L’uso concomitante della dose da 40 mg confibrati e’ controindicato. Il medicinale non deve essere somministrato a pazienti che manifestino una condizione acuta, grave che possa essere indicativa di miopatia o predisporre allo sviluppo di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi (per esempio sepsi, ipotensione, interventi chirurgici maggiori, traumi, gravi disturbi metabolici, endocrini ed elettrolitici o convulsioni non controllate). Effetti a caricodel fegato: il farmaco deve essere usato con cautela nei pazienti checonsumano eccessive quantita’ di alcool e/o hanno una storia di malattia epatica. Si raccomanda di effettuare i test di funzionalita’ epatica prima di iniziare il trattamento e di ripeterli dopo 3 mesi dall’inizio del trattamento. Se il livello delle transaminasi sieriche e’ dioltre 3 volte il limite superiore di normalita’, il trattamento deve essere interrotto o la dose deve essere ridotta. Nella fase post-marketing, la frequenza di eventi epatici gravi (che consistono prevalentemente nell’aumento delle transaminasi epatiche) e’ piu’ elevata con la dose da 40 mg. Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria causata da ipotiroidismo o da sindrome nefrosica, la patologia sottostante deveessere trattata prima di iniziare la terapia. Inibitori delle proteasi: l’uso concomitante con inibitori delle proteasi non e’ raccomandato. Il farmaco contiene lattosio. Sono stati riportati casi eccezionalidi malattia interstiziale polmonare con alcune statine, specialmente durante terapie a lungo termine. Questa si puo’ manifestare con dispnea, tosse non produttiva e peggioramento dello stato di salute generale(affaticamento, perdita di peso e febbre); la terapia con statine deveessere interrotta. Diabete mellito: alcune evidenze suggeriscono chele statine ad alto rischio di sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale per cui e’ appropriato il ricorso a terapia antidiabetica; tuttavia, non e’ necessario interrompere il trattamento. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6 – 6,9 mmol/L, BMI>30kg/m^2, livelli elevati di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia a livello clinico che a livello biochimico in accordo conle linee guida nazionali. Nello studio JUPITER, la frequenza complessiva riportata e’ stata 2,8% nel gruppo trattato con rosuvastatina e 2,3% nel gruppo con placebo, soprattutto nei pazienti con glicemia a digiuno 5,6 – 6,9 mmol/L.

Interazioni

Ciclosporina: durante il trattamento concomitante con il farmaco i valori di AUC di rosuvastatina erano, in media, 7 volte superiori a quelli osservati nei volontari sani; l’associazione non ha avuto effetti sulla concentrazione plasmatica di ciclosporina. Antagonisti della vitamina K: l’inizio del trattamento in associazione o un aumento del dosaggio del farmaco puo’ provocare un aumento dei valori di INR (International Normalized Ratio). La sospensione del trattamento o una riduzionedel dosaggio del farmaco puo’ comportare una diminuzione dell’INR. Inqueste situazioni, e’ opportuno effettuare un monitoraggio appropriato dell’INR. Gemfibrozil e altri prodotti ipolipemizzanti: l’uso concomitante con il farmaco ha provocato un aumento di 2 volte della Cmax eAUC di rosuvastatina. Sulla base di dati ottenuti da studi specifici di interazione, non sono attese interazioni farmacocinetiche rilevanticon fenofibrato, tuttavia possono verificarsi interazioni farmacodinamiche. Gemfibrozil, fenofibrato, altri fibrati e dosi ipolipemizzanti (uguali o superiori a 1g/die) di niacina (acido nicotinico) aumentano il rischio di miopatia quando somministrati in concomitanza con inibitori della HMG-CoA reduttasi, probabilmente perche’ possono dare miopatia anche quando vengono somministrati da soli. L’uso concomitante delladose da 40 mg con fibrati e’ controindicato. Anche questi pazienti devono iniziare la terapia con la dose da 5 mg. Ezetimibe: l’uso concomitante con rosuvastatina non ha comportato modifiche all’AUC o Cmax dientrambi i prodotti; tuttavia, un’interazione farmacodinamica, in termini di effetti indesiderati non puo’ essere esclusa. Inibitori delle proteasi: sebbene non sia noto l’esatto meccanismo dell’interazione, l’uso concomitante puo’ aumentare fortemente l’esposizione a rosuvastatina. In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione contemporanea nei volontari sani di 20 mg di rosuvastatina ed una combinazione didue inibitori delle proteasi (400 mg di lopinavir/100 mg ritonavir) e’stata associata rispettivamente con un aumento approssimativo di duevolte e cinque volte dell’AUC (0-24) e della Cmax di rosuvastatina allo steady-state; di conseguenza, l’uso concomitante di rosuvastatina nei pazienti HIV in trattamento con inibitori delle proteasi non e’ raccomandato. Antiacidi: la somministrazione contemporanea con il farmacoe di una sospensione di antiacidi contenente alluminio e idrossido dimagnesio ha provocato una diminuzione della concentrazione plasmaticadi rosuvastatina di circa il 50%. Questo effetto risultava attenuato quando gli antiacidi venivano somministrati due ore dopo il farmaco. Larilevanza clinica di tale interazione non e’ stata studiata. Eritromicina: l’uso concomitante con rosuvastatina ha causato una diminuzionedell’AUC (0-t) di rosuvastatina del 20% e una diminuzione della Cmax del 30%. Tale interazione puo’ essere causata dall’aumento della motilita’ intestinale provocata dall’eritromicina. Contraccettivi orali/terapia ormonale sostitutiva (TOS): l’uso contemporaneo con il farmaco hacausato un aumento delle concentrazioni plasmatiche (AUC) di etinil estradiolo e di norgestrel rispettivamente del 26% e 34%. Tale aumento dei livelli plasmatici deve essere tenuto in considerazione nella scelta delle dosi di contraccettivo orale. Non sono disponibili dati di farmacocinetica in pazienti che assumono contemporaneamente rosuvastatinae farmaci per la terapia ormonale sostitutiva e pertanto un effetto simile non puo’ essere escluso. Tuttavia, negli studi clinici tale combinazione e’ stata ampiamente utilizzata nelle donne ed e’ risultata ben tollerata. Altri farmaci: sulla base di dati ottenuti da studi specifici di interazione, non sono attese interazioni clinicamente rilevanti con digossina. Enzimi del citocromo P450: i risultati degli studi condotti in vitro e in vivo dimostrano che rosuvastatina non e’ ne’ un inibitore ne’ un induttore degli isoenzimi del citocromo P450. Inoltre,rosuvastatina non e’ un buon substrato per questi isoenzimi. Non si sono osservate interazioni clinicamente rilevanti tra rosuvastatina e fluconazolo (un inibitore di CYP2C9 e CYP3A4) o ketoconazolo (un inibitore di CYP2A6 e CYP3A4). La somministrazione contemporanea di itraconazolo (un inibitore di CYP3A4) e di rosuvastatina ha comportato un aumento del 28% nell’AUC di rosuvastatina. Tale piccolo aumento non e’ daconsiderarsi clinicamente significativo. Pertanto, non sono attese interazioni tra farmaci derivanti dal metabolismo mediato dal citocromo P450.

Effetti Indesiderati

Disturbi del sistema immunitario. Raro: reazioni di ipersensibilita’ incluso angioedema. Patologie endocrine. Comune: diabete mellito. Patologie del sistema nervoso. Comune: cefalea, capogiri. Patologie gastrointestinali. Comune: stipsi, nausea, dolore addominale; raro: pancreatite. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Non comune: prurito, rash e orticaria. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: mialgia; raro: miopatia (compresa miosite)e rabdomiolisi. Patologie sistemiche. Comune: astenia. L’incidenza direazioni avverse da farmaco tende ad essere dose-dipendente. Effetti acarico del rene: in pazienti trattati con il farmaco e’ stata riscontrata proteinuria, per lo piu’ di origine tubulare, rilevata con il dipstick test. Il passaggio delle proteine nelle urine da assenza di proteine o tracce a ++ ed oltre e’ stato riscontrato in meno dell’1% dei pazienti talora durante il trattamento con 10 e 20 mg ed in circa il 3%dei pazienti trattati con 40 mg. Un minore aumento nel passaggio da assenza o tracce a + e’ stato osservato con la dose di 20 mg. Nella maggior parte dei casi, la proteinuria diminuisce o scompare spontaneamente con il proseguire della terapia. Dall’analisi dei dati provenientida studi clinici o dall’esperienza post-marketing non e’ stato identificato alcun nesso di causalita’ tra proteinuria e malattia renale acuta o progressiva. Ematuria e’ stata osservata in pazienti trattati conil farmaco e i dati derivanti dagli studi clinici dimostrano che il numero di eventi e’ basso. Effetti a carico della muscolatura scheletrica: nei pazienti trattati con il farmaco, a tutte le dosi ed in particolare alle dosi > a 20 mg, sono stati riportati effetti a carico dellamuscolatura scheletrica, es. mialgia, miopatia (inclusa miosite) e, raramente, rabdomiolisi con e senza insufficienza renale acuta. Un aumento dose-correlato dei livelli di CK e’ stato osservato in pazienti cheassumevano rosuvastatina; nella maggior parte dei casi, si trattava di aumenti lievi, asintomatici e transitori. In caso di alti livelli diCK (> 5xULN), il trattamento deve essere sospeso. Effetti a carico del fegato: come con gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, in unnumero ridotto di pazienti in terapia con rosuvastatina e’ stato osservato un aumento dose-correlato delle transaminasi; nella maggior partedei casi si trattava di un aumento lieve, asintomatico e transitorio.Esperienza post-marketing. Patologie del sistema nervoso. Molto raro:polineuropatia, perdita di memoria. Patologie respiratorie, toracichee mediastiniche. Non nota: tosse, dispnea. Patologie gastrointestinali. Non nota: diarrea. Patologie epatobiliari. Molto raro: ittero, epatite; raro: aumento delle transaminasi epatiche. Patologie della cute edel tessuto sottocutaneo. Non nota: sindrome di Stevens-Johnson. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Molto raro: artralgia. Patologie renali ed urinarie. Molto raro: ematuria. Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella. Molto raro: ginecomastia. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Non nota: edema. Con alcune statine sono stati riportatii seguenti eventi avversi: depressione; disturbi del sonno, inclusa insonnia ed incubi; disfunzioni sessuali; casi eccezionali di malattia interstiziale polmonare, specialmente durante la terapia a lungo termine; patologie dei tendini, a volte complicate da rottura. La frequenzadi rabdomiolisi, di eventi renali gravi e di eventi epatici gravi (checonsistono prevalentemente nell’aumento delle transaminasi epatiche)e’ piu’ elevata con la dose da 40 mg.

Gravidanza E Allattamento

Il farmaco e’ controindicato durante la gravidanza e l’allattamento. Le donne in eta’ fertile devono adottare idonee misure contraccettive.Dal momento che il colesterolo e gli altri derivati della biosintesi del colesterolo sono essenziali per lo sviluppo del feto, il rischio potenziale derivante dall’inibizione dell’HMG-CoA reduttasi supera i vantaggi del trattamento durante la gravidanza. Gli studi sull’animale hanno fornito prove di limitata tossicita’ riproduttiva. Se una pazientein terapia con il farmaco risulta in stato di gravidanza, il trattamento deve essere immediatamente sospeso. Rosuvastatina e’ escreta nel latte di ratto. Non ci sono dati disponibili sull’escrezione del farmaco nel latte materno umano.

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