Tumore del colon retto: terapia personalizzata col test RAS

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Work of scientists in the chemical laboratory.

La personalizzazione del trattamento per ciascun paziente con tumore del colon-retto con metastasi ha l’obiettivo di ottenere il massimo vantaggio, in termini di efficacia, dalla somministrazione dei farmaci a bersaglio. A tale scopo il medico che ha in cura il malato può richiedere un esame di laboratorio chiamato esame (test) del RAS. Questo esame definisce particolari caratteristiche genetiche delle cellule tumorali. Quando nelle cellule si verifica una variazione dei geni, si parla di mutazione. I geni indicati con l’acronimo RAS, includono il KRAS e il NRAS. I geni RAS funzionano come “interruttori” che attivano i meccanismi di crescita e replicazione delle cellule tumorali e possono essere nello stato normale (definito in inglese wild-type: “tipo selvaggio”) o mutato (alterato) . Il test RAS identifica i pazienti con tumore del colon-retto metastatico nei quali una particolare terapia biologica, con anticorpi monoclonali anti-EGFR, è più efficace in base alla presenza di geni RAS normali o mutati.

La terapia personalizzata: i biomarcatori RAS

La risposta dei singoli pazienti ai trattamenti antitumorali è variabile. Non tutti i pazienti hanno lo stesso beneficio dallo stesso farmaco. Questo avviene sia per la chemioterapia, che per le terapie biologiche a bersaglio molecolare. Tuttavia, la ricerca scientifica sta progressivamente evidenziando particolari caratteristiche, proprie del paziente o del tumore, che permettono di prevedere chi ha più probabilità di giovarsi di un determinato trattamento. Tali caratteristiche corrispondono a variabili di laboratorio definite “biomarcatori”. Grazie alle informazioni fornite dai biomarcatori, i medici sono in grado di personalizzare la terapia e di aumentare le probabilità  di successo, nei soggetti sensibili al trattamento. Per i pazienti con tumore del colon-retto metastatico i biomarcatori sono le mutazioni dei geni RAS (KRAS e NRAS).

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Il test RAS

Il test dei RAS solitamente non richiede procedure invasive aggiuntive, in quanto viene eseguito sui campioni di tessuto (biopsie) raccolti nel corso della valutazione della malattia. L’esame dei RAS, consistente in un’analisi di tipo genetico, viene eseguito su una piccola quantità di materiale bioptico prelevato dal tumore primario o dalle metastasi. Il risultato dell’esame dei RAS, normalmente disponibile in circa una decina di giorni, valuta i geni KRAS e NRAS, indicando se tali geni sono presenti allo stato normale (o wild-type) o mutato. Lo stato normale dei geni KRAS e NRAS indica che il paziente ha maggiori probabilità di rispondere a una terapia a base di anticorpi monoclonali anti-EGFR, mentre nei casi con geni KRAS e NRAS mutati la somministrazione del farmaco non è indicata perché non efficace.

I geni e le proteine RAS

KRAS e NRAS sono i nomi, sia dei geni RAS, che delle proteine che essi codificano. Le proteine RAS giocano un ruolo importante nel processo di crescita e moltiplicazione cellulare, infatti, agiscono come “interruttori” che servono ad “accendere”, a seguito della interazione fra EGF e recettore, la moltiplicazione cellulare. Nelle cellule normali e in quelle del tumore del colon-retto metastatico senza mutazioni dei geni RAS, tali interruttori si accendono e poi si spengono immediatamente, in un’alternanza che attiva o disattiva, appunto, la replicazione cellulare. Se uno dei geni RAS non è mutato, gli anticorpi che bloccano il recettore dell’EGF (anti-EGFR) si sono dimostrati un valido strumento terapeutico per contrastare il tumore del colon-retto metastatico. Se invece il gene RAS è mutato, cioè è modificato nella sua composizione, anche la proteina da esso prodotta sarà diversa, e si comporterà come un interruttore perennemente “acceso”, indipendentemente dagli stimoli esercitati dal fattore di crescita EGF. Le mutazioni dei geni RAS sono presenti circa nel 45% dei tumori del colon-retto metastatici.
I biomarcatori sono estremamente importanti nel trattamento dei tumori, in quanto aiutano i medici a scegliere i trattamenti che presumibilmente saranno più efficaci per ciascun paziente. In particolare l’esame di geni RAS si esegue nei laboratori di anatomia patologica e biologia molecolare dei principali ospedali italiani.

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Differenza tra fattore di rischio modificabile, fattore di rischio non modificabile, fattore protettivo

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Un uomo grasso che mangia cibo spazzatura e un uomo magro che fa sport

Un uomo grasso con alcol e cibo spazzatura, un uomo magro che fa sport

Cos’è un fattore di rischio?

I fattori di rischio sono condizioni che risultano correlati statisticamente ad una o più patologie. Ciò significa che la presenza di un fattore di rischio non è necessariamente causa di patologia, ma la presenza di uno di essi – e ancor di più la contemporanea presenza di più fattori di rischio – ne aumenta notevolmente il rischio di insorgenza e di sviluppo. Parimenti l’assenza di un fattore di rischio NON esclude necessariamente la comparsa della malattia, ma ne diminuisce il rischio di insorgenza e di sviluppo. I fattori di rischio sono classificabili in:

  • Familiari, fattori legati alla famiglia;
  • Ambientali, fattori legati al luogo in cui si vive;
  • Occupazionali, fattori legati alla professione svolta;
  • Chimici, fattori legati all’esposizione ad agenti chimici;
  • Biomeccanici, movimenti ripetuti o carichi pesanti;
  • Relazionali, lavoro notturno, burn out, mobbing;
  • Psicosociali, legati al carattere e alla psicologia dell’individuo.

I fattori di rischio si dividono tradizionalmente in due grandi gruppi:

  • fattori di rischio non modificabili;
  • fattori di rischio modificabili.

Qual è la differenza tra fattore di rischio modificabile e non modificabile?

I fattori di rischio non modificabili (o “fattori di rischio immodificabili”) sono quei fattori di rischio che il paziente non può in nessun modo modificare, come ad esempio:

  • l’età (alcune malattie sono statisticamente più probabili ad una certa età piuttosto che in un’altra);
  • il sesso (alcune patologie sono più diffuse nell’uomo che nella donna ed altre viceversa);
  • la ereditarietà/familiarità (avere un parente con una certa malattia, aumenta il rischio di averla a propria volta).

I fattori di rischio modificabili sono invece quelli che il soggetto può modificare ad esempio cambiando dieta, smettendo di fumare, assumendo un dato farmaco o iniziando a svolgere attività fisica in modo continuato. I fattori di rischio modificabili più importanti sono:

Cos’è un fattore protettivo?

Un “fattore protettivo” o “fattore di protezione” è l’opposto di un fattore di rischio, cioè una condizione che diminuisce il rischio di sviluppare una data patologia. Parlando in generale, fattori che proteggono da molte malattie – in particolare quelle cardiovascolari – sono:

E’ importante comunque ricordare che ovviamente la presenza di uno o più fattori di protezione NON esclude necessariamente la comparsa della malattia, come l’assenza di un fattore di protezione non implica necessariamente la comparsa della malattia.

Fattore protettivo modificabile o non modificabile

Quelli appena elencati sono fattori protettivi modificabili, cioè – salvo alcune eccezioni – è il paziente che può scegliere se svolgere una attività sportiva o non farlo ed è sempre lui che sceglie se mangiare e bere nel modo corretto. Esistono anche fattori protettivi non modificabili (o “immodificabili”): ad esempio nascere da due genitori che non hanno mai sofferto di malattie cardiovascolari è un fattore protettivo non modificabile per le malattie cardiovascolari.

I migliori prodotti per abbassare il colesterolo e dimagrire

Qui di seguito trovate una lista di prodotti di varie marche, che sono estremamente utili per abbassare il colesterolo e dimagrire, fattori protettivi che diminuiscono il rischio di ipertensione, ictus cerebrale ed infarto del miocardio:

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Fattori di rischio cardiovascolare modificabili e non modificabili

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MEDICINA ONLINE Dott Emilio Alessio Loiacono Medico Chirurgo Roma FATTORI DI RISCHIO CARDIOVASCOLARE MODIFICABILI Riabilitazione Nutrizionista Infrarossi Accompagno Commissioni Cavitazione Radiofrequenza Ecografia Pulsata Macchie Capillari.jpgI fattori di rischio cardiovascolare sono condizioni che risultano statisticamente correlate ad una patologia cardiovascolare (come infarto del miocardio ed ictus cerebrale). I fattori di rischio cardiovascolare si dividono tradizionalmente in fattori di rischio non modificabili e fattori di rischio modificabili. Per capire meglio cos’è con precisione un “fattore di rischio“, leggi questo articolo: Che significa e che differenza c’è tra “fattore di rischio modificabile e non modificabile”?

Fattori non modificabili che aumentano il rischio cardiovascolare:

  • età: il rischio di malattie cardiovascolari aumenta con l’età e, nei pazienti anziani, l’età diviene il fattore di rischio dominante;
  • sesso: gli studi finora condotti hanno fatto emergere un rischio maggiore negli uomini rispetto alle donne in pre-menopausa. Dopo la menopausa tuttavia, il rischio cardiovascolare nelle donne tende ad aumentare rapidamente. L’effetto protettivo è esercitato, almeno in parte, dagli estrogeni che favoriscono livelli più elevati di colesterolo HDL rispetto agli uomini;
  • familiarità: il rischio di malattia coronarica è tanto maggiore quanto più diretto il grado di parentela con un individuo già colpito, quanto più elevato è il numero di parenti affetti, e quanto più precocemente si è manifestata la malattia in questi soggetti. In alcuni casi, la familiarità è dovuta alla trasmissione ereditaria di altri fattori di rischio quali diabete, ipertensione o ipercolesterolemia.

Fattori modificabili che aumentano il rischio cardiovascolare:
I fattori modificabili sono quelli suscettibili di correzione mediante modifiche dell’alimentazione, del comportamento, dello stile di vita, o mediante interventi farmacologici:

Un fattore protettivo cardiovascolare è l’opposto di un fattore di rischio cardiovascolare, cioè una condizione che diminuisce il rischio di sviluppare una patologia cardiovascolare, ad esempio l’attività fisica moderata ed il consumo giornaliero di frutta e verdura, sono considerati fattori protettivi nei confronti delle malattie cardiovascolari. Ovviamente la presenza di un fattore di protezione NON esclude necessariamente la comparsa della malattia, come l’assenza di un fattore di protezione non implica necessariamente la comparsa della malattia.

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Eccesso di colesterolo (ipercolesterolemia): perché è pericoloso?

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MEDICINA ONLINE LABORATORIO BLOOD TEST EXAM ESAME DEL SANGUE ANALISI CLINICHE GLOBULI ROSSI BIANCHI PIATRINE VALORI ERITROCITI LEUCOCITI ANEMIA TUMORE CANCRO LEUCEMIA FERRO FALCIFORME MEDITERRANEA EPer comprendere meglio quello di cui stiamo parlando, ti consiglio di leggere prima questo mio articolo: Colesterolo: cos’è, a cosa serve, perché è pericoloso?

Quando si parla di ipercolesterolemia in campo medico si intende un eccesso di colesterolo nel sangue; più precisamente ci si riferisce ad un aumento del colesterolo trasportato dalle lipoproteine a bassa densità (LDL), quello che comunemente definito “colesterolo cattivo”. Prima di rispondere alla domanda del titolo, è però necessario riportarvi qualche informazione sulla fisiologia del nostro organismo.

Colesterolo e trasporto
Il colesterolo, come tutti i lipidi, non è solubile in acqua, per cui per il suo trasporto nel sangue viene veicolato da proteine, chiamate apolipoproteine (APO). Il complesso formato dalle apolipoproteine, dal colesterolo, da trigliceridi e da fosfolipidi costituisce le lipoproteine, particelle relativamente voluminose che circolano nel sangue allo scopo di trasportare i grassi verso tutti i tessuti. In condizioni di digiuno (cioè quando si effettuano le analisi), il colesterolo presente nel sangue è per la maggior parte (60-75%) quello trasportato dalle LDL, per cui il dosaggio del colesterolo plasmatico totale è un indice, anche se approssimativo, del colesterolo LDL. Tuttavia, poiché una buona percentuale di colesterolo è trasportato anche da altre lipoproteine (VLDL e HDL), per una più esatta valutazione della colesterolemia è preferibile dosare le LDL. Questa modalità permette di distinguere il colesterolo LDL (colesterolo “cattivo”) da quello HDL (colesterolo “buono”).

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LDL e HDL (il “cattivo” ed il “buono”)
Le LDL (che sono un prodotto del metabolismo delle VLDL di sintesi epatica) trasportano il colesterolo dal fegato ai tessuti, dove viene utilizzato per una varietà di processi; quando però le LDL sono presenti in concentrazioni eccessive, il loro accumulo nella parete arteriosa promuove lo sviluppo dell’aterosclerosi. Di conseguenza l’ipercolesterolemia da LDL rappresenta uno dei maggiori fattori di rischio cardiovascolare (cioè un fattore che aumenta la probabilità di sviluppare una patologia cardiovascolare, come un infarto del miocardio o un ictus cerebrale) . Al contrario, le HDL sono responsabili del “trasporto inverso” del colesterolo, cioè rimuovono il colesterolo in eccesso dai tessuti e lo trasportano al fegato. Di qui viene eliminato nel lume intestinale in parte come sali biliari e in parte come colesterolo libero. Le HDL svolgono quindi una funzione protettiva sullo sviluppo delle malattie cardiovascolari. Un eccesso di colesterolo HDL è pertanto un fattore favorevole. In fase post-prandiale, nel sangue prevale invece il colesterolo trasportato dalle lipoproteine di origine intestinale (chilomicroni). Il loro dosaggio viene effettuato soltanto in situazioni particolari.

Altri fattori di rischio cardiovascolare li potete trovare in questo articolo: Fattori di rischio cardiovascolare modificabili e non modificabili

Studi che confermano l’ipercolesterolemia quale fattore di rischio cardiovascolare
L’identificazione dell’ipercolesterolemia quale fattore di rischio cardiovascolare è il risultato di una lunga serie di studi epidemiologici che hanno messo in evidenza la correlazione tra colesterolemia (valori del colesterolo nel plasma) ed eventi ischemici cardiovascolari, in primo luogo l’infarto del miocardio e la mortalità cardiovascolare, della quale l’infarto miocardico e l’ictus cerebrale costituiscono le cause più frequenti.
Gli studi internazionali hanno confrontato fra loro gruppi di individui di diversi paesi, valutando l’incidenza della mortalità per cardiopatia ischemica e la sua relazione con alcuni possibili fattori di rischio. Il Seven Countries Study (1999) è uno dei più famosi di questi studi. In esso sono stati indagati, per 25 anni, 12.770 uomini di età fra 40 e 59 anni, in sette paesi: Paesi Bassi, Finlandia, Grecia, Yugoslavia, Italia, Giappone e USA. La Finlandia presentava la più alta mortalità per cardiopatia ischemica ed il Giappone la più bassa. Con eccezione del Giappone, dove sia i decessi per cardiopatia ischemica sia i valori di colesterolemia erano particolarmente bassi tanto da impedire un calcolo statistico significativo, i due principali fattori di rischio emersi dallo studio sono stati l’ipertensione e la colesterolemia, a sua volta in rapporto con il contenuto di grassi della dieta.
In un famoso studio pubblicato nel 1975 (Ni-Hon-San Study) è stata rilevata l’incidenza di cardiopatia ischemica tra 12.000 uomini di origine giapponese e residenti in Giappone, Hawaii e California; è risultato che i giapponesi che vivevano nelle Hawaii e in California avevano un’incidenza di cardiopatia ischemica quasi doppia rispetto a quelli che vivevano in Giappone, ma pur sempre la metà rispetto agli statunitensi di razza caucasica. Da questi dati è emersa l’importanza dei fattori ambientali nello sviluppo della cardiopatia ischemica, ma anche la probabile partecipazione di un substrato genetico.
Fra i numerosi studi longitudinali (cioè studi che hanno tenuto sotto osservazione gli stessi individui per diversi anni), hanno una particolare importanza, per durata o per numero di individui esaminati, due studi:

  • il Framingham Heart Study, iniziato nel 1949 e tuttora in corso, è condotto nella cittadina di Framingham (Massachusetts) e interessa circa 5000 individui di entrambi i sessi e senza malattie cardiache al momento del reclutamento, che vengono controllati ogni due anni;
  • il MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial), iniziato nel 1973 e durato 16 anni, ha reclutato circa 360.000 soggetti liberi da cardiopatie.

Gli studi longitudinali (detti anche prospettici) hanno dimostrato che il rischio di morte per cardiopatia ischemica è strettamente proporzionale ai livelli di colesterolemia: più alti sono i valori di colesterolo maggiore è la mortalità cardiovascolare. Mentre i primi studi prospettici (Framingham Heart Study, 1971; Pooling Project, 1978; Israeli Prospective Study, 1985) suggerivano che il rischio di un nuovo evento ischemico rimanesse pressoché immodificato fino a 200 mg/dl di colesterolemia totale (circa 130 mg/dl di LDL), gli studi successivi di maggiori dimensioni, MRFIT in particolare, hanno chiaramente indicato che la correlazione tra colesterolemia e mortalità cardiovascolare è costantemente positiva lungo tutto l’intervallo dei valori della colesterolemia, senza che si possa individuare un valore soglia, al di sotto del quale il rischio si mantenga costantemente basso. Tale correlazione è di tipo curvilineare, cosicché al crescere della colesterolemia la mortalità da cardiopatia ischemica aumenta più rapidamente, in modo tale che un aumento della colesterolemia pari ad un punto percentuale corrisponde un aumento di quasi due punti percentuali della mortalità: rispetto a 200 mg/dl di colesterolemia, il tasso di mortalità è raddoppiato a 250 mg/dl e quadruplicato a 300 mg/dl.
Inoltre da questi studi è emerso chiaramente che i vari fattori di rischio esaminati (principalmente ipertensione, fumo, diabete, obesità, familiarità per cardiopatia ischemica e bassi livelli di HDL) si potenziano a vicenda, per cui tanto più numerosi sono i fattori di rischio in un singolo individuo, tanto maggiore sarà la probabilità di morte per cause cardiovascolari.
Nel 1990 Pekkanen, utilizzando i dati dello studio LRCPPS (Lipid Research Clinics Program Prevalence Study), ha definito una curva mortalità per cardiopatia ischemica/colesterolemia per i soggetti con pregressa cardiopatia ischemica. Questa curva presenta una crescita molto più ripida della mortalità con l’aumentare della colesterolemia, proprio per la presenza, nei soggetti cardiopatici, di fattori di rischio molteplici, che interagiscono sinergicamente.
In conclusione, gli studi epidemiologici hanno dimostrato con buona certezza che la colesterolemia totale e, soprattutto, i valori delle LDL e il rapporto LDL/HDL sono importanti fattori di rischio per le malattie cardiovascolari a carattere ischemico; tuttavia gli studi a carattere epidemiologico di per sé consentono soltanto di formulare delle ipotesi di probabilità, ma non sono in grado di dimostrare un rapporto di causa-effetto, in questo caso tra la colesterolemia e le malattie cardiovascolari.

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Colesterolo e trigliceridi: valori normali, alti, bassi ed interpretazione

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MEDICINA ONLINE Dott Emilio Alessio Loiacono Medico Chirurgo Roma COLESTEROLO TRIGLICERIDI VALORI ALTI NORMALI Riabilitazione Nutrizionista Infrarossi Accompagno Commissioni Cavitazione Radiofrequenza Ecografia Pulsata Macchie Capillari.jpgIl valori di colesterolo e trigliceridi, specialmente del colesterolo LDL, devono rimanere nei limiti normali: valori superiori rappresentano un fattore di rischio cardiovascolare (per approfondire, leggi anche: Fattori di rischio cardiovascolare modificabili e non modificabili)

Valori normali dei trigliceridi

I valori normali di trigliceridemia, negli adulti sono:

  • trigliceridi inferiori alla norma: minore di 50 mg/dl
  • trigliceridi normali: tra 50 e 150 mg/dl
  • trigliceridi border-line: 150-199 mg/dl
  • trigliceridi alti: 200-499 mg/dl
  • ipertrigliceridemia severa: uguale o oltre i 500 mg/dl.

Nei bambini e nei giovani sotto i 17 anni è preferibile che i trigliceridi siano inferiori a 90 mg/dl.

Per approfondire, leggi: Trigliceridi: cosa sono, alti, bassi, valori normali e dieta

Valori normali del colesterolo totale, HDL ed LDL

I valori normali di colesterolemia, sono:

  • colesterolo totale: inferiore a 200 mg/dl
  • colesterolo HDL (colesterolo “buono”): superiore a 40 mg/dl
  • colesterolo LDL (colesterolo “cattivo”): inferiore a 130 mg/dl.

Il valore del colesterolo LDL deve essere inferiore a 70 mg/dl nei pazienti ad alto rischio cardiovascolare, come i diabetici e chi ha già subito manifestazioni cliniche legate all’aterosclerosi (infarto, angina pectoris, ictus, claudicatio-intermittens) o ha una forte familiarità per tali patologie.

Per approfondire, leggi: Differenza tra colesterolo HDL “buono” e LDL “cattivo”

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Come viene trasportato il colesterolo nel sangue?

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MEDICINA ONLINE Dott Emilio Alessio Loiacono Medico Chirurgo Roma COME VIENE TRASPORTATO COLESTEROLO SANGUE Riabilitazione Nutrizionista Infrarossi Accompagno Commissioni Cavitazione Radiofrequenza Ecografia Pulsata Macchie Capillari Pene.jpgSe vuoi comprendere appieno quello di cui stiamo parlando, ti consiglio di leggere prima questo mio articolo: Colesterolo: cos’è, a cosa serve, perché è pericoloso?

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Il colesterolo – essendo un grasso – non è solubile nel sangue, quindi per essere trasportato nel torrente ematico deve essere “imballato” in complessi aggregati sferici o discali di trasporto che prendono il nome di lipoproteine. Questi aggregati consistono essenzialmente di:

  • un involucro a singolo strato di fosfolipidi;
  • apolipoproteine e colesterolo non esterificato intercalati nell’involucro di fosfolipidi;
  • un nucleo di acidi grassi, trigliceridi e colesterolo esterificato;

Semplificando: questi aggregati vengono “assemblati” nell’epitelio intestinale durante la fase prandiale sotto forma di chilomicroni, mentre durante il digiuno vengono prodotti soprattutto nel fegato come VLDL (very low density lipoproteins), le quali vengono rilasciate nella circolazione sanguigna. Nel microcircolo, le VLDL sono idrolizzate dalla lipoprotein-lipasi presente sulla superficie delle cellule endoteliali, rilasciando gran parte del loro contenuto di trigliceridi (che diffondono nei tessuti) e trasformandosi in IDL o particelle rimanenti (lipoproteine a densità intermedia). Le IDL sono quindi idrolizzate a livello epatico e convertite in LDL (low density lipoproteins, quello che viene comunemente chiamato colesterolo “cattivo”). Le LDL fuoriescono dalla circolazione e, dopo aver attraversato la matrice fondamentale del tessuto connettivo, raggiungono le cellule parenchimatiche, alla cui superficie si legano tramite l’interazione con i recettori cellulari per le apoB-proteine e vengono trasportate nell’interno delle cellule epatiche, cedendo così il loro carico di colesterolo.

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Sintesi di colesterolo: cosa succede quando non viene regolata bene?

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MEDICINA ONLINE Dott Emilio Alessio Loiacono Medico Chirurgo Roma SINTESI COLESTEROLO REGOLATA BENE male Riabilitazione Nutrizionista Infrarossi Accompagno Commissioni Cavitazione Radiofrequenza Ecografia Pulsata Macchie Capillari Ano Pene.jpgPrima di rispondere alla domanda del titolo, per comprendere meglio quello di cui stiamo parlando, vi consiglio di leggere questo mio articolo: Colesterolo: cos’è, a cosa serve, perché è pericoloso?

Da cosa viene regolata la sintesi di colesterolo nel corpo?

La biosintesi del colesterolo è regolata dalla concentrazione intracellulare di colesterolo e degli ormoni insulina e glucagone, per cui viene sintetizzato solo in caso di necessità, per non sprecare energia. Infatti un’elevata concentrazione di colesterolo intracellulare e degli ormoni insulina e glucagone inibisce l’enzima HMG-CoA riduttasi bloccando la biosintesi del colesterolo. Per questo la quantità di colesterolo sintetizzato è inversamente proporzionale alla quantità di colesterolo assunto con la dieta.

A cosa porta una cattiva regolazione nella sintesi di colesterolo?

La produzione non controllata di colesterolo può provocare malattie molto gravi come l’aterosclerosi, in quanto il colesterolo in eccesso si accumula nei vasi sanguigni a livello dei mastociti presenti nell’endotelio, portando alla formazione di placche aterosclerotiche che potrebbero provocare l’occlusione dei vasi e dunque la morte del paziente nel caso i vasi occlusi siano fondamentali per la sopravvivenza (es. arterie coronarie) (per maggiori info si veda più sotto). Il carciofo e l’aglio bloccano la sintesi del colesterolo per inibizione della HMG-CoA reduttasi. L’aglio inibisce anche la lanosterolo 14-alfa demetilasi.

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Come viene sintetizzato il colesterolo nel nostro corpo? Le tappe della biosintesi

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MEDICINA ONLINE Dott Emilio Alessio Loiacono Medico Chirurgo Roma COLESTEROLO TAPPE BIOSINTESI APPUNTI SCHEMA BIOCHIMICA Riabilitazione Nutrizionista Infrarossi Accompagno Commissioni Cavitazione Radiofrequenza Ecografia Pulsata Macchie.jpgCome abbiamo visto in questo precedente articolo che vi consiglio di leggere: Colesterolo: cos’è, a cosa serve, perché è pericoloso?, l’essere umano è capace di produrre autonomamente quasi tutto il colesterolo che gli serve cioè una quantità che oscilla tra 1 e 2 grammi al giorno negli adulti. Solo una piccola parte (in media 0,1 fino 0,3, massimo 0,5 grammi) viene assunta con l’alimentazione, il resto viene sintetizzato dal corpo stesso. In che modo? Tutte le cellule dell’organismo umano sono capaci di sintetizzare colesterolo a partire dall’acetilcoenzima A (una molecola importantissima in molte vie metaboliche dell’organismo), ma la maggior parte viene prodotto nel citosol delle cellule epatiche (cioè nel liquido delle cellule che compongono il fegato) che lo trasferiscono al sangue per il trasporto in tutto l’organismo. Le tappe biosintetiche seguono la via metabolica dell’acido mevalonico. Poiché non riesce a superare la barriera ematoencefalica, il cervello deve produrre da solo il colesterolo di cui necessita.

Le tappe principali della biosintesi del colesterolo in sintesi sono 4:

1) inizialmente si ha la conversione dell’acetil-CoA in mevalonato. Questa prima tappa è suddivisa in tre sotto-tappe:

  • nella prima si ha la condensazione di due molecole di acetil-CoA per formare acetoacetil-CoA (reazione catalizzata dalla β-chetotiolasi);
  • nella seconda sotto-tappa l’acetoacetil-CoA prodotto reagisce con un’altra molecola di acetil-CoA e si forma 3-idrossi-3-metilglutaril-CoA, abbreviato HMG-CoA (reazione catalizzata dalla HMG-CoA sintasi) per formare HMG-CoA;
  • nella terza sotto-tappa l’HMG-CoA viene ridotto, in presenza di NADPH, a mevalonato (enzima: HMG-CoA reduttasi). Le prime due tappe sono reversibili mentre la terza è una tappa obbligata che determina la velocità della reazione.

2) Nella seconda tappa si ha la formazione di unità isopreniche attivate. Per prima cosa tre gruppi fosfato vengono aggiunti al mevalonato per trasferimento dall’ATP (che viene quindi idrolizzato ad ADP). Successivamente il gruppo ossidrilico sul carbonio-3 viene rimosso, insieme al gruppo carbossilico vicino, e si forma in questo modo la prima unità isoprenica attivata, il Δ3-isopentenil pirofosfato. Per isomerizzazione di quest’ultima sostanza, si forma un ulteriore unità isoprenica attivata il dimetilallil pirofosfato.

3) Nella terza tappa (in tre sotto-tappe) si forma lo squalene per condensazioni “testa-coda” (prime due sotto-tappe) o “testa-testa” (terza sotto-tappa) tra le unità isopreniche attivate formatesi nelle reazioni precedenti.

4) nella quarta tappa lo squalene viene convertito in colesterolo in una serie di reazioni. Durante queste reazioni la molecola dello squalene, lineare, viene ciclizzata, convertendolo (negli animali) in lanosterolo. Il lanosterolo viene poi convertito (in 19 tappe) in colesterolo, tramite spostamento o rimozione di gruppi metili.

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